复合妊娠病人早期诊疗管理及产科结局的初步探讨：附本中心18 例病例分析

吴芳芳，周 莹，夏 飞

（1.苏州大学附属第一医院，江苏 苏州 215006；2.苏州大学附属第一医院生殖中心，江苏 苏州 215006）

复合妊娠是指同时种植在两个不同部位的妊娠，包括宫内合并输卵管妊娠，宫内合并宫角妊娠，输卵管合并对侧宫角妊娠，宫内合并卵巢妊娠等等。它在自然妊娠中的发病率大约为1/30 000，然而随着辅助生殖技术（ART）的发展，复合妊娠的发病率上升0.5%～3%[1-4]。早期诊断和早期治疗因为有助于降低异位妊娠相关的严重并发症比如失血性休克、异位妊娠破裂、孕产妇及胎儿死亡的发生率，而对复合妊娠意义重大[1-4]。然而，复合妊娠的早期诊断困难重重，大部分病患没有任何症状，或者仅有不典型的阴道出血，轻度腹痛等非特异性症状[5]。且在明确宫内妊娠诊断后，通常会忽视合并异位妊娠的可能[6]。复合妊娠的治疗包括手术治疗、药物治疗和期待治疗。在异位妊娠破裂之前去除异位胚胎的同时维持宫内妊娠对临床医生来说仍然是一个巨大的挑战。目前仍未有一个明确的复合妊娠的最佳管理共识，本文旨在讨论不同管理治疗下复合妊娠的不同结局。

1 资料与方法

1.1 研究人群 我们回顾性分析了2016年6月—2020年6月在苏州大学附属第一医院超声检查诊断为早孕的所有患者，共计68 963 例，其中冷冻胚胎移植（FET）/新鲜胚胎移植（ET）所致早孕共计1 754例，占全部宫内早孕的2.54%，复合妊娠共计26例，占宫内早孕0.38%，ART技术所致复合妊娠共计21 例，占复合妊娠80.77%，复合妊娠患者失访8 例，最后完整纳入18 例超声诊断为复合妊娠的患者。复合妊娠的诊断由有经验的超声医生通过超声诊断。纳入标准为发现两个同时发生在不同着床部位的妊娠。

1.2 数据收集 收集并记录患者的年龄、孕产次、盆腔手术或盆腔炎症史、卵巢过度刺激综合征（OHSS）史、此次妊娠受孕方式及临床数据（是否有阴道出血或腹痛等症状、超声诊断为复合妊娠时的孕龄、血清β-hCG水平、超声诊断异位妊娠的分型、治疗方法和产科结局）。孕龄根据最后一次月经期或胚胎移植前2 周计算，通过体外受精-胚胎移植（IVF-ET）治疗的患者在胚胎移植后2 周（即妊娠4 周）测定血清β-hCG水平。所有患者在妊娠5～7 周（即胚胎移植后3～5 周）常规行阴道超声检查，如果患者在任何时候出现疼痛或阴道出血的症状，就会立即进行超声检查（表1）。非正态分布的定量数据以中位数（范围）表示，分类变量以例数（百分比）表示。

表1 18 例复合妊娠的基本数据

2 结果

2.1 基本结果 患者的年龄中位数为30.5 岁（标准差为5.4 岁，范围24～44 岁）。孕次中位数为2（标准差1.04，范围1～5），仅有16.67%（3/18）患者有生产史。83.33%（15/18）的患者有盆腔手术或盆腔炎症史，16.67%（3/18）的患者有OHSS史，50%（9/18）的患者有临床症状，包括阴道流血、腹痛、失血性休克等。77.78%（14/18）的患者在孕5～7 周时通过超声诊断为复合妊娠。血清β-hCG水平测量范围为147.26～2 987 IU/L（仅记录到ET或FET后的患者血清β-hCG水平）。72.22%（13/18）的患者诊断为宫内合并输卵管妊娠，16.67%（3/18）的患者诊断为宫内合并宫角妊娠，11.11%（2/18）的患者诊断为输卵管合并对侧宫角妊娠，16 例宫内合并异位妊娠中，仅有3 例因胎停而流产，43.75%（7/16）为阴道分娩，31.25%（5/16）为剖宫产，1 例仍在妊娠。83.33%（15/18）的患者是通过ART技术受孕的，其中FET 7 例，ET 4 例，COH 4 例。只有33.3%（6/18）的患者接受了手术治疗。

2.2 ET/FET所致复合妊娠 由于ART所致复合妊娠所占比例最高（15/18），本研究着重分析了ET/FET所致复合妊娠的11 例患者的基本病史，具体见表2。在FET/ET所致复合妊娠的11 例患者中，合并有宫腔病变史（内膜息肉或内异症）的有4 例，行内膜息肉摘除术的患者有3 例，移植前行宫腔镜检查的有4 例，合并有慢性盆腔炎或盆腔手术史的患者有9 例，ET共4 例，其中：长方案ET患者有3 例，拮抗剂ET患者有1 例，FET共7 例，其中：人工周期FET患者有2 例，微刺激方案FET患者有2例，自然周期FET患者有3 例，合并多囊卵巢综合征（PCOS）的患者有2 例，具体见表2。所有合并盆腔炎症及盆腔手术史的患者均未追查随访到规范的抗炎预处理，合并内膜息肉手术病史的患者，移植术前有2 例未复查宫腔镜。

表2 ET/FET所致复合妊娠的11 例患者的基本病史

2.3 超声诊断时机 由表3可见，大部分患者均在孕5～7 周诊断为复合妊娠，其中1 例患者在孕4.9 周诊断为复合妊娠是因为该患者提前行超声检查而提前确诊。另有3 例在孕7 周以后确诊，均为促排患者，未遵医嘱按时行超声检查从而延误诊断，分析依从性较好的ET/FET所致的11 例患者的诊断时机，见表3，可见除1 例提前行超声检查而提前确诊的患者外（若按末次月经计算孕周，则该ET患者亦于孕5.3 周确诊），其余患者均于孕5～7 周经阴道超声确诊为复合妊娠。超声诊断图片示例见图1～图4。

表3 18 例复合妊娠的超声诊断时机

图1 患者1复合妊娠超声图（宫内）

图2 患者1复合妊娠超声图（异位）

图3 患者2复合妊娠超声图

图4 患者3复合妊娠超声图

表4 11 例ET/FET所致复合妊娠的诊断时机

2.4 临床妊娠结局 16 例宫内合并异位妊娠的复合妊娠患者中，25%行手术治疗的患者，均分娩了无先天性异常的活产儿，75%的患者行保守治疗。3 例宫内合并宫角的复合妊娠患者均选择剖宫产终止妊娠，其中2 例宫内合并宫角患者在确诊后行手术治疗，另1 例行期待治疗随访至宫角妊娠包块消失。13 例宫内合并输卵管妊娠患者中，其中1 例患者仍在妊娠中，行手术治疗的2 例患者均成功分娩（1例剖宫产，1 例顺产），行期待治疗的11 例患者中，3 例患者因胎停而流产，1 例胎停患者的绒毛基因检测显示为16-三体综合征，另1 例胎停患者的绒毛基因检测显示为45,X，第3例胎停患者未行绒毛基因检测；7 例患者顺产；仅1 例患者因社会因素选择剖宫产终止妊娠。

3 讨论

随着ART技术和盆腔手术的发展，复合妊娠的发病率逐渐上升[7-8]，最近一项研究表明，接受体外受精（IVF）后妊娠的患者腹腔妊娠的发生率是自然妊娠患者的8倍[1]。通过ART技术移植超过一个胚胎将会提高多胎妊娠和异位妊娠的发病率[6]，本研究中所有通过ET或FET受孕的患者均移植了两个胚胎证实了这一点，因此，倡导单胚胎移植可能有助于减少复合妊娠的发生，该研究还指出盆腔手术或盆腔炎症史也是复合妊娠的危险因素，本研究中，83.33%的复合妊娠患者有盆腔手术或盆腔炎症史证实了这一点。而在试管移植病人中，81.82%（9/11）的患者合并有盆腔手术或盆腔炎症史，提示对合并有盆腔炎症的移植病人进行预处理（例如适量抗生素预防），可能可以减少异位妊娠或复合妊娠的发生，这需要后续的进一步研究。而对于患有内膜息肉病史的患者是否需要术前复查三维B超或常规宫腔镜检查排除息肉复发，对于合并有复合妊娠高危因素的病人是否应该提倡自然周期移植方案，其他移植方案中使用的激素可能影响内膜容受，进而提高异位妊娠的风险，这也需要进一步的研究。

同时，通过详细随访询问病史，本研究中4 例促排病人均为多卵泡发育周期受孕（排卵≥2枚），且促排前未行输卵管造影检查，其中3 例有盆腔手术或炎症史，提示对于合并有盆腔手术或盆腔炎症史的促排患者，应根据患者的自身情况个体化管理、用药，适当应用促排卵药物，加强卵泡监测，以规避多卵泡发育，必要时应劝说患者放弃多卵泡周期，以减少复合妊娠的发生，至于在促排前是否需要行输卵管造影检查，这需要进一步的大规模研究，其他例如吸烟、宫内节育器使用史等可能的高危因素本研究暂未收集相关资料。

复合妊娠的早期诊断对临床医生来说仍是一个挑战，因为大部分病患没有任何症状，或者仅有不典型的阴道出血，轻度腹痛等非特异性症状[5]，且在明确宫内妊娠诊断后，通常会忽视合并异位妊娠的可能[6]。在我们的研究中，只有一半的患者出现了临床症状，且只有4 例患者出现了剧烈腹痛伴随阴道出血。这无疑对临床早期诊断提出了挑战。本研究中，大多数患者在孕5～7 周时通过超声诊断为复合妊娠，说明在孕5～7 周常规行超声检查对复合妊娠的早期诊断有重要意义[9-11]。本研究中，依从性良好的ET/FET患者基本都于孕5～7 周即确诊为复合妊娠，为临床早期治疗干预提供了重要依据。对于外围促排患者，特别是多卵泡周期受孕的患者应加强随访，以便于早期诊断，本研究的4 例促排患者中，有3 例均于孕7 周以后确诊，依从性较差，应加强宣教。在诊断为宫内妊娠之后，亦需要探测有无附件区或其他部位的异常，对于附件区或其他异常应警惕合并有异位妊娠的可能。本研究中血清β-hCG水平测量范围为147.26～2 987 IU/L，也证实了文献中胚胎移植后第14天血清β-hCG水平低可能提示复合妊娠的发生[2,12]。

复合妊娠的治疗方式各式各样，主要可分为：手术治疗、药物治疗和期待疗法[1]。手术干预包括开腹手术和腹腔镜手术。当患者有典型临床症状并伴有血流动力学不稳定时（比如明显的失血性休克），手术治疗是复合妊娠的标准治疗方法[1]。很多研究都证实了腹腔镜手术的安全性，特别是在妊娠前3 个月内行腹腔镜手术，基本上对胎儿没有影响[1,13-17]。在本研究中，4 例宫内合并异位妊娠的复合妊娠患者接受了腹腔镜手术后均生下了没有先天性异常的活产儿。其中3 例患者有典型的临床症状并伴有失血性休克。

对于血流动力学稳定的患者可以考虑药物治疗，比如超声介导下注射氯化钾[1]，局部穿刺注射甲氨蝶呤[18]，不使用堕胎药的减胎术等等[19-20]。本研究中，因为患者的主观意愿，没有接受药物治疗的病例。

至于期待治疗，仅适用于可严密随访观察的患者，严格观察有无异位妊娠破裂的迹象，比如腹痛的加剧和不稳定的血流动力学如血压下降[21]。在本研究中，大多数患者选择了期待治疗，而在宫内合并异位妊娠的患者中，仅有3 例患者因胎停而流产。这证实了一个有胎心的宫内妊娠可能是复合妊娠良好预后的一个独立预测因子[3]。所有选择期待疗法的病人的异位妊娠部位均没有通过超声看见胎心，每周监测异位妊娠肿块的变化，直至肿块消失或停止发展，并在整个孕期密切监测患者的生命体征和临床症状[20]。对于宫内合并异位妊娠的复合妊娠患者，若无临床症状或临床症状轻微，异位妊娠部位通过超声未见胎心并且可以严密随访的可考虑期待疗法。有文献指出，对于病情稳定；异位妊娠包块直径＜3 cm，腹腔内出血无或出血量＜100 mL；血β-hCG＜1 500 mIU/mL，且呈下降趋势的异位妊娠患者可考虑期待治疗[22]。那么这个指征运用到复合妊娠中，即对病情稳定，异位妊娠包块直径＜3 cm，腹腔内出血无或出血量＜100 mL的复合妊娠患者，可以考虑期待疗法。本研究中宫内合并异位妊娠的复合妊娠患者采取期待治疗后除3 例胎停外均有良好的预后，支持了这项指征的运用，但本研究病例数较少，仍需大规模多中心的临床研究证实这一指征的正确性。本研究区别于既往研究的特点即期待疗法的病例数较多，可能与以超声为诊断标准、降低了对手术患者的一定偏倚性有关。期待疗法对病人的经济压力和心理压力小，是一个可以考虑的治疗方法。

有文献指出复合妊娠宫内妊娠胎儿的分娩时机和分娩方式，应依据异位妊娠治疗方式和分娩前的母儿情况综合评估后决定[20]。对子宫角存在手术瘢痕者，因子宫破裂风险较大，建议胎儿成熟后行剖宫产术分娩，本研究中3 例宫内合并宫角妊娠患者均选择了剖宫产终止妊娠证实了这一点；而对于子宫肌层完整的宫内合并输卵管妊娠，腹腔镜手术并不是顺产的禁忌证，应提倡顺产终止妊娠，本研究中9 例分娩活产儿的宫内合并输卵管妊娠患者中有7例经顺产分娩亦证实了这一点。

由于ART技术的广泛运用和拥有盆腔手术史病人的增多，复合妊娠的发病率日益增高。早期又准确的诊断对临床医生来说仍是一个挑战。对于试管移植病人，倡导单胚胎移植，对合并有盆腔炎的患者进行预处理可能可以降低复合妊娠的发生。对于外围促排卵病人，合理应用促排卵药，规避多卵泡周期，必要时放弃多卵泡周期可能减少复合妊娠的发生，对于合并有盆腔手术或盆腔炎症史的促排病人更应格外警惕多卵泡周期妊娠的随访观察。在孕5～7 周行常规超声检查对早期诊断是很有必要的。胚胎移植后第14天血清低水平β-hCG可能提示复合妊娠的发生。对于有典型临床症状并伴有血流动力学不稳定的患者来说，手术治疗是第一选择。对于宫内合并异位妊娠的复合妊娠患者，若无临床症状或临床症状轻微，异位妊娠部位通过超声未见胎心并且可以严密随访的可考虑期待疗法。合并有胎心的宫内妊娠的复合妊娠往往预后良好。宫内合并宫角妊娠患者应选择剖宫产终止妊娠，宫内合并输卵管妊娠患者，若子宫肌层完整应提倡顺产。