肺上皮样血管内皮瘤1例

巫超 陈家骏 纪建松

上皮样血管内皮瘤（epithelioid hemangioendothelioma，EH）是一种起源于血管内皮细胞的罕见肿瘤，属于中低度恶性肿瘤，位于良性血管瘤与侵袭性的血管肉瘤之间[1]。据统计，EH的发病率低于百万分之一[2]。该肿瘤为多中心型起源，可发生于全身多个器官，以肝最多见，也可见肺、骨肌系统等[2]。单肺部受累的

EH（pulmonary epithelioid hemangioendothelioma，PEH）约占所有EH的12%[1,3]，国内外文献大多为个案报道，且其临床及影像表现无明显特异性，若对此疾病认识不足，容易造成误诊，进而错过最佳治疗时机，影响预后情况。现回顾我院收治的1例经手术及病理结果证实为上皮样血管内皮瘤的病例，结合文献报告如下。

临床资料

患者，女，37岁，因“反复咳嗽5月余，痰中带血1天”入院，查胸部CT示：“右下肺不规则团块灶，边界欠光整，大小约5.2 cm×3.5 cm，密度不均，内见斑点状钙化，病灶与膈面分界不清，建议穿刺活检除外肿瘤性病变”（图1）。入院后于CT引导下行右下肺穿刺活检术，穿刺后予对症支持治疗，患者无明显不适，随即出院。穿刺病理结果反馈：“（右下肺穿刺）符合上皮样血管内皮瘤。免疫组织化学单克隆抗体及癌基因检测：CK7（–）、TTF1（–）、P63（–）、CD68（–）、CD34（+）、CD31（+）；特殊染色：PAS特染（+）”。

图1 胸部CT

患者为进一步治疗入我院胸外科，复查胸部CT示影像表现较前相仿，入院诊断为“右下肺上皮样血管内皮瘤”，完善各项检查，排除手术禁忌证后，行右中下肺叶切除+右上肺楔形切除+纵隔淋巴结清扫+膈肌部分切除术，术后病理结果：（右下）肺上皮样血管内皮瘤，局部细胞异型性增大，可见坏死及梭形细胞，考虑上皮血管肉瘤变（图2）；肿瘤累犯（右肺中叶）及（膈肌），并伴（第11组）1/3只、（第7组）0/2只、（膈肌上方）0/2只淋巴结受累。原单位酶标：肿瘤细胞AE1/AE3（灶性+）、EMA（–）、FⅧ（–）、HMBE-1（–）、CD34（+）（图3A）、CD31（+）（图3B）、desmin（–）、CR（–）、SMA（–）。建议行术后辅助化疗或上级医院进一步就诊，出院后患者及家属遂至浙江省肿瘤医院，门诊医生建议患者住院化疗，但患者拒绝。

图2 术后病理（HE，×100）

术后1个月患者出现右侧腰背部持续性疼痛，难以忍受，遂至我院检查骨ECT示：右肩胛骨，右第6、7肋，胸椎第12椎体代谢异常增高；腰椎MRI提示T12椎体异常信号，考虑转移（图4）。入院诊断为右下肺上皮样血管内皮瘤术后骨转移，患者入院先行异环磷酰胺联合表柔比星化疗，4个疗程后行序贯胸腰椎放疗，唑来膦酸钠针治疗骨转移，放疗结束后患者病情稳定。患者之后在家休息近5个月，期间感觉腰背部疼痛加重，并放射至右大腿，伴乏力消瘦。患者遂再次入院，复查胸部CT示右肺下叶肿瘤术后改变，对比前片相仿，但骨ECT提示全身多处骨代谢异常增强，考虑骨转移瘤进展。患者基本卧床，稍活动即感全身骨痛难忍，乏力明显，建议行全身静脉化疗或赴上海行锶89内放射治疗，但患者拒绝，要求自动出院。患者于末次出院3个月后死亡。

图3 免疫组织化学染色结果

图4 MRI示T12椎体异常信号，提示转移（箭头）

讨 论

肺上皮样血管内皮瘤是一种中低度恶性的血管源性肿瘤，大部分病程呈惰性进展，但有复发及广泛转移的潜能[1-2]。早在1975年，Dail和Liebow首次报道了该肿瘤[4]，认为它是一种侵袭性的支气管肺泡细胞癌，侵犯了周围的小血管及细支气管，遂称其为血管内细支气管肺泡瘤，后经免疫组织化学和电子显微镜研究证实其起源于血管内皮细胞，Weiss和Enzinger[5]在1982年时将其重新命名为“上皮样血管内皮瘤”。

有研究[6]指出PEH好发于女性，男女比例为1∶3，该病涉及年龄层广泛，但最常见于中青年，平均发病年龄在40岁。PEH患者大多临床表现较轻微，超过半数的患者无自觉症状，实验室检查一般无特异性，经常为体检时胸部影像学检查发现[7]。但随着病情的进展，患者可出现咳嗽、咯血、呼吸困难等呼吸道表现，当病灶侵犯胸膜时，可出现胸痛及胸腔积液[7]。如果发生远处转移，可因转移部位不同而出现不同的临床表现。本例患者术后出现椎体转移而引发骨痛。PEH的胸部CT表现复杂，根据影像学征象大致可以分为结节型、单发肿块型及混合型[8]，其中以结节型最为常见，表现为肺内多发、大小不等的结节，大部分结节直径小于1 cm，少数病例直径大于2 cm，边界清楚，偶可见“晕征”[8-9]，病变大多分布在血管及支气管周围，多以下肺常见。单发肿块型较少见，肿块最大径常大于5 cm，边界可清楚或模糊，通常形态欠规则，部分病灶边缘呈分叶状改变，肿块内钙化常见，当病灶较大时可出现囊变、坏死，但空洞极少见，本文病例符合肿块型表现。肿块型多呈轻度延迟强化，结节型基本无强化。当病情进展时，肿瘤可侵犯胸膜，表现为胸膜局限性或结节样增厚，并且伴有胸腔积液[10]。影像上很容易将PEH误诊为结核，而后者好发部分为两肺上叶，常伴有纵隔及肺门淋巴结钙化，临床表现为低热、盗汗等，且结核菌素试验和抗结核治疗可以进行有效地鉴别。

PEH的最终确诊方法依赖于组织病理学及免疫组织化学的检查结果。根据文献报道，CD31、CD34、ERG和Fli-1作为血管内皮标志物[11]，有助于鉴别PEH，本文病灶中CD31、CD34阳性符合诊断。其中CD31具有相对较高的特异性和敏感度，而CD34有90%的血管肿瘤阳性，特异性较差，因此不能根据CD34阴性来排除PEH的诊断[11-12]。韩静等[11]认为不能凭单个血管内皮及上皮标志物来诊断PEH，大部分PEH需要一组多个血管及上皮标志物及组织形态学改变来明确诊断。

对于单发或单侧多发病灶的PEH患者，手术通常作为首选的治疗方案，但是部分手术无法完全切除病灶，通常会手术后辅助化疗、靶向治疗等综合治疗[13]；如果患者无手术指征，可行化疗，但当前并没有统一的化疗方案，有文献报道称可用于PEH的化疗药物有卡铂、长春新碱、吉西他滨、紫杉醇、环磷酰胺等[14]，然而单靠化疗的效果并不明显[4,14]。考虑到PEH是血管内皮细胞来源，抗血管生成药物是PEH可选的治疗方法，有研究表明贝伐珠单抗联合卡铂、紫杉醇治疗PEH有效[15]。Belmont等[16]报道了1例患者在顺铂和依托泊苷化疗无效后，联合卡铂、紫杉醇和贝伐珠单抗治疗，结果该患者病情稳定至少维持了13个月。Ye等[17]另外报道了2位患者也接受了相同的治疗方案，结果均表现出病情稳定和临床症状的显著改善。另外，阿帕替尼也有被用于临床治疗的报道。一位患者在接受阿帕替尼治疗1个月后，临床症状及影像学表现都有明显好转，但患者病情进展，加大剂量后无明显好转，6个月后死于呼吸衰竭[14]。国内学者[18]报道了另一名女性患者，术后行阿帕替尼联合阿霉素、环玲酰胺化疗4个疗程，病情改善，但患者不能忍受化疗的不良反应，随后行阿帕替尼单药治疗，病情稳定持续了至少24个月。放射治疗被证实对PEH无效，但放疗可作为姑息性治疗来控制骨转移或缓解骨转移引起的骨痛[14]，但本文患者术后骨转移放疗的效果并不明显。

PEH是一种血管源性的恶性肿瘤，且预后差异较大，可未进行干预而自然消退，也可在积极治疗后仍迅速进展甚至死亡[14]。Lau等[19]统计并分析206例EH患者后发现，EH患者生存期平均为4.6年，1年总生存率为90%，5年总生存率降低到了73%，但EH发生进展时生存率明显下降，中位生存期为1.3年。该研究另外分析称EH单器官受累（如肝、肺、骨）和多器官受累（如肝/肺、肝/骨、肺/骨）的生存率无明显差异[19]。男性、体重减轻、贫血、胸部相关症状（如咳嗽、胸痛等），特别是肺泡出血、血性胸水是预后不良的重要因 素[3,13,20-22]，中位生存期小于1年[22]。日本学者[23]随访了35位未累及胸膜且无出血征象的PEH患者，5年总生存率高达96.3%。而Arasanz等[24]报道了1例高度侵袭性的PEH患者，肿瘤累及胸膜，通过手术、放化疗等综合治疗后仍无好转，发病5周后死亡；大多数患者是由于肺内病灶进展，同时伴有肺泡出血或血性胸水而死于呼吸衰竭，少数患者因肿瘤的肺外转移而死亡[3,20]。所以PEH患者出现贫血、肺泡出血或血性胸水等出血症状时，需要考虑及评估肺移植的可行性。

综上所述，PEH是一种罕见的来源于血管内皮细胞的恶性肿瘤，该肿瘤的临床表现及胸部CT表现特异性不足，确诊必须根据组织病理及免疫组织化学检测结果，提高对PEH的认识、有助于尽早的诊断、治疗及判断预后情况。PEH目前尚无确切的治疗方案及指南，且预后情况根据个体的差异结果大相径庭，需有待于后续进一步行长时间、大样本量研究及临床推广。