胸腺肽对COPD合并支气管扩张患者免疫功能的影响

刘斌 周瑞清 邢青峰 (阜阳市人民医院呼吸与危重症医学科，安徽 阜阳 236000)

慢性阻塞性肺病(COPD)主要表现为肺功能进行性下降〔1〕。近年来COPD合并支气管扩张的患者逐渐增多，且两者互相影响，恶性循环，加快病情进展〔2〕。该类患者病情常反复发作，且因免疫功能异常容易导致呼吸道感染难以控制，进而加重病情，甚至诱发呼吸衰竭等并发症〔3〕。胸腺肽作为一种免疫增强剂，已经逐渐应用于临床治疗，调节患者免疫功能〔4〕。本研究旨在探讨胸腺肽治疗COPD合并支气管扩张的疗效及其对机体免疫功能的影响。

1 材料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2017年10月至2018年10月阜阳市人民医院住院65例COPD合并支气管扩张患者病例资料。诊断标准：患者均符合中华医学呼吸病学制定的COPD诊治指南中的诊断标准〔5〕，属于C、D级患者，且高分辨胸部CT提示支气管扩张。纳入标准：①符合上述诊断标准者；②年龄18～80岁；③患者6个月之内未接受过任何免疫刺激剂治疗(包括胸腺肽)。排除标准：①肺部合并其他疾病者，如肺结核、肺癌等；②合并肿瘤、糖尿病等慢性消耗性疾病者；③肝肾功能严重受损者；④对本次治疗所使用的药物过敏者；⑤孕妇、哺乳期妇女、精神疾病患者；⑥治疗期间出现急性感染者。根据治疗方案不同分为观察组和对照组，观察组33例，对照组32例。两组基本资料方面差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究经安徽省阜阳市人民医院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书，且研究过程中无病例脱落。

表1 两组一般临床资料比较(n)

1.2治疗方法 对照组给予吸氧、解痉、祛痰、抗感染、纠正水电解质紊乱及改善心肺功能等常规治疗。观察组在对照组的基础上加用胸腺肽肠溶片(吉林康乃尔药业有限公司，国药准字H20065575，规格5 mg/片)2片/次，2次/d，连续治疗1个月。

1.3观察指标 治疗前1 d及治疗1个月后，采集患者空腹静脉血，进行血气分析(全自动血气分析仪，罗氏，cobas b123)；采用流式细胞仪(美国Beckman Coulter公司，EPICS ALTRA)检测血液中CD3+、CD4+、CD8+T细胞比例；酶联免疫吸附试验(ELISA)检测患者血清中白细胞介素(IL)-4、干扰素(IFN)-γ、IL-8浓度(ELISA试剂盒购于R&D，货号：IL-4：S4050；IFN-γ：SIF50；IL-8：S8000C)；分别对患者进行肺功能1 s用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)检测，计算二者比值，对比两组治疗前后各指标的差异。

1.4统计学方法 采用SPSS21.0软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组治疗前后肺功能比较 治疗前1 d两组患者FEV1、FVC及FEV1/FVC比较差异无统计学意义(P>0.05)。 治疗1个月后，两组FEV1、FVC及FEV1/FVC均明显提高，且观察组改善程度明显优于对照组(P<0.05)。见表2。

2.2两组治疗前后血气分析比较 两组治疗前1 d pH、动脉血氧分压(PaO2)和动脉二氧化碳分压(PaCO2)比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗1个月后与治疗前1 d比较差异均有统计学意义(P<0.05)，且治疗1个月后，观察组pH、PaO2和PaCO2改善程度明显优于对照组(P<0.05)。见表2。

组别nFEV1(ml)FVC(ml)FEV1/FVC(%)pHPaO2(mmHg)PaCO2(mmHg)观察组治疗前1 d331 137±2742 526±30245.24±7.337.28±0.357.3±6.367.9±10.4治疗1个月后331 482±3321)2)2 629±4731)2)55.29±9.411)2)7.38±0.41)2)75.5±10.51)2)48.2±7.31)2)对照组治疗前1 d321 128±2912 472±3821)45.92±8.937.27±0.256.9±7.168.1±10.7治疗1个月后321 230±3111)2 510±32250.38±9.621)7.32±0.41)64.4±9.31)58.3±8.51)

2.3两组治疗前后免疫指标比较 两组治疗前1 d CD3+、CD4+、CD8+比例及CD4+/CD8+比值比较差异无统计学意义(P>0.05)，与治疗前1 d比较，治疗1个月后CD3+、CD4+比例及CD4+/CD8+比值均明显升高，CD8+比例明显下降(P<0.05)，且观察组改善程度显著优于对照组(P<0.05)。见表3和图1。

图1 两组治疗前后T淋巴细胞亚群

组别nCD3+ (%)CD4+ (%)CD8+ (%)CD4+/CD8+观察组 治疗前1 d3343.29±5.3722.43±4.8335.89±3.800.73±0.34 治疗1个月后3348.33±6.911)2)41.83±5.731)2)21.92±4.771)2)1.83±0.881)2)对照组 治疗前1 d3244.47±5.6321.94±4.7836.74±3.690.65±0.40 治疗1个月后3245.92±6.791)37.30±5.821)25.89±4.631.38±0.791)

2.4两组治疗前后血清细胞因子比较 治疗前1 d两组血清IL-4、IFN-γ、IL-8浓度无明显差异(P>0.05)。治疗1个月后两组血清IL-4和IL-8浓度均明显降低，IFN-γ浓度显著升高(P<0.05)，且观察组变化程度显著优于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后血清细胞因子比较

2.5两组免疫功能指标与肺功能指标相关性分析 观察组和对照组免疫功能指标(CD4+/CD8+、IL-4、IFN-γ、IL-8)与肺功能指标(FEV1/FVC、PaO2、PaCO2)均有相关性(P<0.05)，与pH值无明显相关性(P>0.05)。其中CD4+/CD8+、IFN-γ与FEV1/FVC、PaO2呈显著正相关，与PaCO2呈显著负相关(均P<0.05)。IL-4、IL-8与FEV1/FVC、PaO2呈显著负相关，与PaCO2呈显著正相关(均P<0.05)。见表5。

表5 两组免疫功能指标与肺功能指标相关性(r值)

3 讨 论

COPD和支气管扩张在一些患者中可以重叠，即COPD合并支气管扩张〔3〕。COPD合并支气管扩张患者比单纯COPD患者有更高的急性加重风险和死亡率〔6〕。近期研究表明肺泡巨噬细胞、中性粒细胞、细胞毒性T淋巴细胞增多是COPD合并支气管扩张患者的特征，从这些炎症细胞中释放各种炎症介质有助于疾病的发展〔7〕。调节性T (Treg)细胞由CD4+T淋巴细胞亚群组成，通过分泌细胞因子调节免疫应答，它们的主要功能包括抑制免疫反应和维持对自身抗原的耐受性〔8〕。Treg细胞调节机制的破坏可能导致COPD炎症的发展和延续〔9〕。在一些患者中，COPD的发病机制可能涉及自身免疫成分，这有助于增强和持久的炎症反应〔10〕。

胸腺素是一种天然的胸腺肽，被认为是一种有较强的免疫调节药物〔11〕。可活化自然杀伤(NK)细胞、T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞，促进造血细胞增殖分化，调节T淋巴细胞分化，可以在免疫耐受和自身免疫中平衡免疫和耐受〔11〕。近年来胸腺肽在COPD、支气管扩张等慢性感染性疾病中显示了较好的前景〔12〕。老年COPD急性加重期患者常存在免疫功能下降，应及早使用免疫增强剂增强患者的细胞免疫功能〔13〕。胸腺肽有利于促进老年COPD急性加重期患者免疫功能的恢复，是一种良好的免疫增强剂，能很好地改善患者的肺通气功能和血气分析指标，在治疗中无明显不良反应发生，对改善患者的生活质量和预后均具有积极的作用〔12〕。其在COPD治疗中治疗作用的可能机制是：胸腺肽作为一种很强的免疫调节作用，其主要以T淋巴细胞为作用的靶细胞，促进T淋巴细胞分化成熟，增加前体T淋巴细胞数量，加强Th细胞的功能，促进CD4+、CD8+T淋巴细胞比例的恢复，使机体能够更好地发挥免疫保护和调节功能〔13〕。支气管扩张患者易发感染的重要因素之一是免疫功能降低，尤其是在细胞免疫方面，支气管扩张患者占主导的细胞因子是由T辅助细胞(Th)1应答产生的IFN-γ和IL-2，表现为细胞免疫功能降低〔14〕。联合应用胸腺肽治疗稳定期支气管扩张症患者，可改善患者的细胞免疫功能，提高机体免疫力，减少气管的细菌定植感染，减低痰液分泌，减少气管阻塞，促进患者运动耐量，减少住院次数，提高患者生存质量〔15〕。

本研究结果表明，胸腺素可以增强辅助T细胞的活性，从而改善细胞免疫功能。本研究结果提示胸腺素加常规治疗比单纯常规治疗更能有效提高患者的免疫功能。胸腺肽可能是通过改善细胞炎症因子的分泌从而调节患者的肺功能。COPD合并支气管扩张患者除了局部气道炎症外，还发生全身炎症。IFN-γ和IL-4分别由Th1和Th2细胞分泌，其浓度比值反映了Th1和Th2细胞的动态平衡〔16〕。IL-8的主要生物学功能是通过结合趋化因子招募和活化T细胞和中性粒细胞；IL-8还能增强自分泌和旁分泌的炎症反应〔17〕。

综上，常规治疗加胸腺素可提高COPD支气管扩张患者的免疫功能，有效抑制炎症反应，提高COPD患者未来生活质量。但是由于本研究纳入样本量较少、观察周期较短及评价指标有限等，本研究仍然存在一些局限性，尚需纳入更大的患者样本群体对本文结论进一步探讨。