度洛西汀联合乙哌立松治疗帕金森病腰背痛的疗效分析

骆飞飞，黄 燕，唐 卉，周 嫱，徐朝义，沈富伟，高 励

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是常见的神经系统变性疾病[1]，以运动迟缓、肌强直、静止性震颤、姿势步态异常为主要临床表现，同时伴有认知功能减退、焦虑抑郁、疼痛、自主神经功能紊乱、睡眠障碍等多种非运动症状[2]。疼痛即为PD常见的非运动症状之一，研究显示，PD患者中疼痛发生率约为23%～85%，中晚期患者更高。而腰背部疼痛最常见，约占60%[3]。但临床上常未引起重视，治疗率较低。乙哌立松是一种中枢性肌松药，可用于缓解局部肌肉痉挛导致的疼痛。度洛西汀是常用的抗焦虑、抑郁药物，由于其镇痛特性，已广泛用于慢性病理性疼痛的治疗中[4]。为明确这两种药物对帕金森病腰背痛的疗效及安全性，探讨优化治疗方案，本课题进行了如下研究。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2018年1月～2019年12月于成都市第三人民医院就医的中晚期PD患者为研究对象。纳入标准：（1）符合2015 MDSPD临床诊断标准且Hoehn-Yahr分级（HY分级）≥2级；（2）伴持续性腰背部疼痛，时间＞3个月；（3）患者及家属知情同意。排除标准：（1）继发性帕金森综合征；（2）帕金森叠加综合征；（3）伴精神症状或严重认知障碍，不能配合相关量表评估；（4）本身存在严重腰椎病变；（5）使用MAO-B抑制剂治疗。共纳入PD患者75例，按随机数字表法分入乙哌立松组（A组）、度洛西汀组（B组）或联合治疗组（C组），每组25例。

1.2 基线资料比较 A组、B组及C组基线资料见表1。3组在基线性别构成、年龄、病程、HY分级、VAS评分、HAMA-14评分、HAMD-24评分、UPDRS-Ⅲ评分比较无明显差异（P＞0.05）。

1.3 治疗方法 3组维持原抗PD治疗不变，A组加用盐酸乙哌立松片[卫材（中国）药业有限公司，产品批号2008042]30 mg/次，3次/d口服；B组加用度洛西汀胶囊 （LILLY DEL CARIBE,INC.,Puerto Rico,产品批号D311814A）60 mg/d口服；C组加用盐酸乙哌立松片30 mg/次，3次/d口服及度洛西汀胶囊60 mg/d口服。疗程8 w，观察疗效及不良反应。

1.4 疗效评定 （1）疼痛评定：患者腰背部疼痛程度用视觉模拟疼痛评分法（VAS）评定[5]，0分为无疼痛，10分为最剧烈疼痛，患者据自身感受进行量化评分。评估分别于治疗前、治疗后第4 w、治疗后第8 w进行。（2）焦虑程度评定：患者伴发的焦虑程度用汉密尔顿焦虑量表（HAMA-14）评估。评估分别于治疗前、治疗后第4 w及治疗后第8 w进行；（3）抑郁程度评定：患者伴发的抑郁程度用汉密尔顿抑郁量表（HAMD-24）评估[6]，评估分别于治疗前、治疗后第4 w及治疗后第8 w进行。（4）运动症状评定：为明确治疗是否影响患者的运动功能，分别在治疗前、治疗后第4 w及治疗后第8 w对患者的关期运动症状进行UPDRS-Ⅲ评分评估[7]。（5）随访记录治疗过程中的不良反应，统计3组不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 应用IBM SPSS 22.0软件对数据进行分析。计量资料以x±s表示。采用单因素方差分析进行组间比较，治疗前后VAS、HAMA-14、HAMD-24、UPDRS-Ⅲ评分的比较采用重复测量设计的方差分析。计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后3组疼痛（VAS）评分比较 治疗前3组VAS评分差别无统计学意义（P＞0.05）,治疗后第4 w及第8 w 3组的VAS评分较均降低（P＜0.01）。治疗后第4 w，C组较A组更低（P＜0.05）。治疗后第8 w，3组间VAS评分有显著差异（P＜0.05），C组最低，B组次之，A组最高。见表2。

表2 3组患者治疗前后VAS评分比较(x− s，分)

2.2 治疗前后3组HAMA-14评分比较 治疗前3组HAMA-14评分差异无统计学意义（P＞0.05）,A组治疗后第8 w较前降低（P＜0.05）。B组及C组在治疗后第4 w即较前降低并持续至治疗后第8 w（P＜0.05）。在治疗后第4 w，C组较A组明显降低（P＜0.05），而B组与A组比较无显著差异。至治疗后第8 w，B组的HAMA-14评分较A组更低（P＜0.05），但C组与B组比较无显著差异（P＞0.05）。见表3。

表3 3组患者治疗前后AMA-14评分比较(x− s，分）

表3 3组患者治疗前后AMA-14评分比较(x− s，分）

注：与同组治疗前比较， ①P ＜ 0.01；与同时间点A组比较， ②P ＜ 0.05

组别 n 治疗前 治疗后第4 w 治疗后第8 w A组 25 25 16.96±2.92 13.16±3.86 11.92±3.03 C组 25 17.52±4.02 12.92±4.58 11.80±4.17

2.3 治疗前后3组HAMD-24评分比较 治疗前3组HAMD-24评分差别无统计学意义（P＞0.05）,A组治疗前后无明显变化，而B组及C组治疗后第4 w及第8 w均较前明显降低（P＜0.01）。治疗后第4 w C组较A组更低（P＜0.05），而B组与A组比较无显著差异。治疗后第8 w，B组及C组较同组治疗后第4 w时更低，且均低于A组（P＜0.05），但B组与C组间比较无明显差异（P＞0.05）。见表4。

表4 3组患者治疗前后 AMD-24评分的比较(? s，分)

表4 3组患者治疗前后 AMD-24评分的比较(? s，分)

注：与同组治疗前比较，①P ＜ 0.01； 与同时间点A组比较， ②P ＜ 0.05； 与同组治疗后4 w比较， ③P ＜ 0.05

组别 n 治疗前 治疗后第4 w 治疗后第8 w A组 25 20.68±4.77 19.92±5.26 20.40±4.44 B组 25 C组 25 21.44±5.44 16.04±4.93 10.24±3.70

2.4 治疗前后3组UPDRS-Ⅲ评分比较 治疗前3组UPDRS-Ⅲ评分差异无统计学意义（P＞0.05）,治疗后第4 w及第8 w 3组的UPDRS-Ⅲ评分较前均无显著差异（P＞0.05）。见表5。

表5 3组患者治疗前后UPDRS-评分比较(x− s，分)

表5 3组患者治疗前后UPDRS-评分比较(x− s，分)

组别 n 治疗前 治疗后第4 w 治疗后第8 w A组 25 26.84±8.91 26.36±8.43 27.28±8.46 B组 25 26.96±8.04 26.68±7.56 27.20±7.67 C组 25 27.08±8.54 26.96±8.39 27.24±7.59

2.5 3 组间不良反应的比较 治疗过程中，A组有1例患者出现乏力、倦怠感，程度不重。B组有3例，C组有4例患者在最初数日服药后感恶心，嘱其饭后服用度洛西汀，并予维生素B6口服对症，患者恶心症状得到缓解。A组不良反应发生率为4.17%，B组为12%，C组为16%，但3组间不良反应发生率比较无统计学差异（χ2=2.196，P＞0.05）。

3 讨论

据2010年Ford[8]对PD患者疼痛的分类，帕金森患者的腰背痛属于肌肉骨骼性疼痛，与PD运动症状相关。此外，中枢机制亦参与其中[9]，甚至有研究认为，PD相关的肌肉骨骼性疼痛中合并中枢致敏的因素更为重要，疼痛严重程度与运动症状严重程度之间的相关性极小，而与运动并发症、自主神经症状、焦虑和抑郁的严重程度之间存在微弱的相关性[10]。本研究中治疗前患者VAS评分及HAMA-14评分、HAMD-24评分均高，治疗后患者的疼痛症状缓解，VAS评分下降，HAMA-14评分、HAMD-24评分也相应下降，而反应患者运动功能的UPDRS-Ⅲ评分并无明显变化，也提示疼痛与患者的运动症状并不一定相关，而与患者焦虑、抑郁的严重程度有关。

对于PD疼痛的治疗，目前尚无规范的指南。多巴胺能药物、非甾体类消炎镇痛药（NSAIDS）、阿片类药物、抗癫痫药、抗抑郁药及肉毒素等临床上均有使用[11]。本研究采用了度洛西汀及乙哌立松来治疗帕金森病患者的腰腿痛。3组患者在治疗后VAS评分均较前有所降低，提示乙哌立松及度洛西汀均有缓解PD患者腰背痛的作用。乙哌立松为中枢性骨骼肌松驰剂，可作用于脊髓与血管平滑肌，松弛骨骼肌及扩张血管，尽管帕金森病的肌强直为锥体外系病变导致，但乙哌立松也有一定的肌松作用，从而可在一定程度上缓解由于肌紧张导致的痉挛性疼痛。而度洛西汀是5-HT和NA再摄取抑制剂，具有较强的抗焦虑、抑郁作用。此外，研究表明，它在镇痛方面有独特的优势[4]。其镇痛作用一方面可能与其抗焦虑抑郁作用相关，另一方面，它还可增强中枢神经系统下行疼痛抑制通路的作用，使痛阈下降，而这个作用是独立于其抗抑郁作用的[12-13]。既往曾有部分临床试验显示度洛西汀用于PD疼痛的治疗能显著缓解患者的疼痛症状[14-15]。本研究的结论与其一致。

本研究比较了乙哌立松、度洛西汀及联合两药治疗三者之间的疗效。结果显示，在治疗第4 w时，度洛西汀组与乙哌立松组相比差异不明显，但到第8 w时，度洛西汀组的VAS评分较乙哌立松组更低。提示在一定程度上，随着治疗疗程的延长，度洛西汀在缓解PD患者腰背痛的疗效上优于乙哌立松。而联合治疗组在治疗第4 w时VAS评分即低于乙哌立松组，在治疗第8 w时较之度洛西汀组亦更低，提示联合治疗的疗效优于单用乙哌立松或度洛西汀，且起效更快。此外，研究还分析了治疗对患者伴发的焦虑抑郁的改善情况。结果显示，乙哌立松组治疗后第8 w HAMA-14评分较治疗前有所降低，但HAMD-24评分治疗前后无明显变化。乙哌立松本身并无抗焦虑作用，HAMA-14评分的降低考虑可能与患者腰背痛较前缓解有关。而度洛西汀本身即具有较强的抗焦虑、抑郁作用，故度洛西汀组及联合治疗组HAMA-14评分及HAMD-24评分均较治疗前明显降低，并显著低于乙哌立松组。联合治疗组的HAMA-14评分及HAMD-24评分与单纯使用度洛西汀组相比并无显著差异，提示联用乙哌立松并未增强度洛西汀的抗焦虑抑郁作用。

在不良反应方面，本研究3组患者治疗后均未发生严重不良事件。乙哌立松组仅有1例出现乏力、倦怠感，程度较轻。使用度洛西汀的患者胃肠道副反应发生率相对较高，共有7例，考虑与度洛西汀的起始服用量较大有关。但3组间不良反应发生率比较无统计学差异。3组患者均未出现因不能耐受的副作用而停药的情况。度洛西汀对PD运动症状的影响报道不一[16]。本研究度洛西汀组及联合治疗组治疗后UPDRS-Ⅲ评分较前无明显差异，提示度洛西汀对运动症状无影响。

综上所述，本研究结果证实了乙哌立松、度洛西汀以及两药联合治疗对中晚期PD患者的腰背痛的疗效，联合治疗的疗效较单用度洛西汀或乙哌立松更佳。治疗过程中无严重不良反应，安全性及耐受性良好。对中晚期PD伴发腰背痛的患者，在抗PD治疗基础上联用度洛西汀及乙哌立松，可更好地缓解患者疼痛症状，改善患者的生活质量。