特发性肺纤维化的高分辨率CT研究进展

林秋喜 邓宇

广州医科大学附属第一医院放射科510120

1 前言

特发性肺纤维化 (idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种以慢性、进行性、不可逆性肺纤维化为特征的弥漫性间质性肺疾病,是特发性间质性肺炎最常见的亚型。与其他特发性间质性肺炎相比,IPF 的预后更差,中位生存期仅2～5年,且个体间差异极大。IPF病因尚不明确,有文献报道年龄、烟草暴露、环境因素、病毒、遗传基因、慢性胃肠道酸或非酸性物质反流和吸入等危险因素参与了IPF的发生、发展[1]。目前认为,肺泡上皮细胞异常活化和成纤维细胞过度修复是疾病产生的机制[2]。该病发病年龄多在50岁以上,以男性多见,每年发病率为2.8/10万～9.3/10万[3],并随着人口老龄化有逐渐升高趋势。患者多表现为干咳、呼吸困难、发绀、杵状指等非特异性临床表现,双肺底闻及Velcro啰音,肺功能呈限制性通气功能障碍伴不同程度的弥散障碍。病理上,IPF 表现为普通型间质性肺炎 (usual interstitial pneumonia,UIP),不同时相病变共存和蜂窝是诊断UIP的重要依据,也是与其他类型特发性间质性肺炎相区别的要点[4]。自2000年ATS、ERS联合发表第一版 《IPF 诊断与治疗国际共识》[5]以来,IPF的国际指南几经修改,其诊治仍是呼吸内科的难点,本文就近年来高分辨率 CT (high resolution computed tomography,HRCT)在IPF 的诊断、疗效判断及预后判断等方面的研究进展作一综述。

2 IPF的HRCT研究进展

2.1 HRCT 在IPF 诊 断 地 位 的 演 变 2000 年ATS/ERS发表了 《IPF诊断与治疗国际共识》[5],对IPF的诊治做出较为全面的概述。该指南指出HRCT 有助于早期诊断IPF,表现为主要累及两肺胸膜下、基底部的网状影,可伴有小范围的磨玻璃样影,在受累较严重的部位,常有牵拉性支气管扩张和/或胸膜下蜂窝影。

2011 年 ATS、ERS、 日 本 呼 吸 学 会 (Japanese Respiratory Society,JRS)及拉丁美洲胸科协会 (Latin American Thoracic Society,ALAT)共同发表了 《IPF 诊治循证指南》[1](以下简称2011 年指南),该指南就2000年国际共识发表以来新的研究成果进行循证分析,对IPF的诊治指南进行更新。HRCT 作为诊断流程的重要组成部分,将临床怀疑IPF的表现分为UIP型、可能UIP型和不符合UIP型,其中UIP 表现型对应病理UIP 型阳性率达90%～100%,同时2011年指南强调临床-病理-影像多学科讨论 (multidisciplinary discussion,MDD)的重要性,并将HRCT 对IPF的诊断价值提升到与外科活检同等重要的地位,即患者HRCT 呈现为UIP型时,IPF的确诊无需组织病理学检查。近年来,多项研究统计分析结果认为2011年指南HRCT 分型过于保守,特别是在一些缺乏蜂窝影、HRCT 表现为 “可能UIP型”的群体中,最终组织病理结果为UIP型的比例很高,尤其是HRCT 表现为 “可能UIP型”伴外周牵拉性支气管扩张的患者[6-9]。部分学者建议对2011年指南HRCT 分型进一步细化[8-11]。为此,2018 年AST/ERS/JRS/ALAT 共 同 制 定 的 《IPF 临 床 实 践 指南》[12](以下简称2018 年指南)对HRCT 分型进行修订(表1),在2011年指南HRCT 分型的基础上将其分为UIP型 (图1)、很可能UIP型 (图2)、不确定UIP 型 (图3)及其他诊断4种类型。此外,2018年指南除对HRCT 扫描技术、参数及体位作了详细的规定外,更加重视HRCT 在IPF诊断流程中的作用,基于HRCT 诊断分型的不同,推荐相应的进一步辅助诊断方法。同时,为与HRCT 分型保持一致,2018年指南建议组织病理学分型亦改为UIP 型、很可能UIP 型、不确定UIP 型及其他诊断。除了上述HRCT 分型标准及UIP 组织病理学分型标准进行更新外,2018年指南对IPF的临床诊断标准并无明显改动,依然沿用2011年指南的三条标准。

2.2 HRCT 评估IPF 严重程度 鉴于IPF 自然病程变化多端,部分患者在没有临床干预的情况下也能保持病情稳定,而部分患者则病情快速进展以致呼吸衰竭[14-16],精确评估疾病的严重程度有助于及时采取恰当的临床决策,减轻患者医疗负担,延缓疾病进展。遗憾的是,到目前为止,仍没找到可被业界广泛认可的疾病严重程度分级方法。在过去的二三十年,科研人员利用肺功能、影像、组织病理学等数据进行大量的探索,也得到一些比较一致的结论,比如FVC、DLCO 的下降速度与死亡率有关[17],但肺功能测试结果波动性大,单纯CT 视觉评估不够精确、组织病理受取材部位影响等一系列难以克服的短板使疾病严重程度分期始终处于实验探索阶段。近年来,随着计算机视觉技术的发展,基于CT 图像的计算机辅助诊断似乎让医疗工作者们看到了曙光。

图1 典型UIP,双下肺容积缩小,双下肺及胸膜下可见多层蜂窝形成 (黑箭头示),蜂窝簇状层叠,囊壁较厚,并可见牵拉性支气管扩张 (白箭头示)

2.2.1 半定量CT 分析 相对于通过对病变范围及程度所采用的轻度、中度、重度等定性报告,半定量CT 分析则是采取视觉评估的方法,对标准层面病变范围或肺野的病变体积进行较为精确的估算,再对不同程度的病变赋予分值,最终通过计算标准层面或肺野不同程度病变的平均病变范围或肺野体积,以加权的方式得出病变积分,但不同研究对病变范围及程度的统计仍存在差异[18-22]。

多项研究表明,无论是基线水平还是纵向的变化,IPF患者HRCT 纤维化范围和程度与患者预后存在相关性,尤其是牵拉性支气管扩张和蜂窝样改变[18-22]。Skin等[18]为探究临床、薄层CT 和组织病理学表现对患者预后的影响,对108例UIP/非特异性间质性肺炎 (nonspecific interstitial pneumonia,NSIP)患者的临床资料进行分析,COX 回归模型分析结果表明,无论组织病理类型是UIP还是NSIP,薄层CT 上纤维化评分与患者死亡风险相关 (HR=1.200,P=0.043)。Edey等[19]对114 例特发性间质性肺炎患者进行以死亡为终点的随访研究,通过对患者HRCT的特征 (磨玻璃密度影、细网状影、粗糙网状影、牵拉性支气管扩张、微囊蜂窝和大囊蜂窝及实变等)进行评估,结果采用COX 回归模型分析发现患者不良预后与粗糙网状影、蜂窝影及全肺病变范围相关;作者特别指出,除外病变范围的影响,牵拉性支气管扩张可作为预测患者不良预后的独立因素;而相比大囊蜂窝影,微囊蜂窝范围对患者预后影响更大。Hwang等[20]对72例间质性肺疾病患者进行基线和纵向的半定量CT 评估,亦认为基线蜂窝的程度及其在随访CT 中的进展是纤维化间质性肺炎患者存活率的重要决定因素。此外,Lee等[21]和Oda等[22]的研究均认为对UIP/NSIP患者CT 分析有助于评估患者预后。

表1 2018年指南高分辨率CT 分型标准[13]

图2 很可能UIP,两下肺胸膜下可见网状及不规则线状影 (黑箭头示),同时可见牵拉性支气管扩张 (白箭头示)

图3 不确定UIP,双下肺胸膜下可见小片状磨玻璃影及细网状影 (箭头示),未见明确的牵拉性支气管扩张及蜂窝形成

尽管还有众多的研究支持HRCT 可用于评估IPF患者病情的严重程度,但基于HRCT 的病情评估仍未应用于实际的临床工作当中。以下原因可能限制其实用性:半定量HRCT 视觉评估是主观的,胸部影像的放射学专家之间亦存在较为明显的观察者间及观察者内差异,例如病变的范围的估算以及蜂窝肺的识别均难以统一,并且对于有临床意义的病灶短期变化不敏感;再者,IPF 存在明显的异质性,以上提及的研究均为回顾性研究,以上结论在实际个体的预测效果如何,仍缺乏大量的前瞻性试验证明。

2.2.2 定量CT 分析 近年来,随着计算机图像处理技术的发展及人工智能医学在各个领域的渗透,多种基于CT的图像分析技术也相继应用于间质性肺疾病的临床研究,其技术涵盖了从简单的CT 值直方图分析到基于纹理分析和深度学习的复杂领域[23-24]。定量CT 分析作为一种新技术,为间质性肺疾病的评估带来新的前景[24]。

2.2.2.1 CT 值直方图峰度/密度测量 CT 值直方图用于描述CT 图像亨氏单位 (housefield unit,HU)的分布,可计算平均肺衰减值、方差、偏度和峰度。当肺纤维化或炎症导致肺部软组织密度增加时,会增加平均肺衰减值,从而降低直方图峰值 (峰度)的锐度和曲线向左偏斜的程度。因此,平均肺衰减值、偏度和峰度可用作肺纤维化程度的量度。为探究CT 值直方图参数与肺功能参数的相关性,Best等[25]对144例IPF患者进行相关资料分析,结果表明两者存在相关性,其中峰度与肺功能的关系尤为密切,随后作者在对167例IPF患者的随访研究中发现,CT 值直方图参数的变化可作为疾病进展的指标。Kim 等[26]最近的研究则提出,基线CT 值直方图参数和基线FVC 和DLCO 有良好相关性,但评估其与FVC和DLCO 随时间变化的相关性时,CT 值直方图参数则不具有统计学意义。

2.2.2.2 CALIPER CALIPER 是由美国梅奥诊所生物医学影像资源实验室开发的用于HRCT 肺部病变定量分析的一款新型软件。Maldonado等[27]对55例IPF患者进行回顾性研究,结果表明由CALIPER 量化分析的肺内纤维化程度可预测中位随访2.4年存活率。为了比较CALIPER 定量分析与传统的视觉半定量CT 分析两者的优劣性,Jacob等[28]对283例IPF患者HRCT 分别进行自动化评估及肉眼评估,参照患者肺功能参数结果显示,在单变量分析中,CALIPER 自动化评估间质性肺疾病病变范围与肺功能参数的相关性优于传统的视觉半定量评估。令人意外的是,在此次研究中,科研人员发现剔除的肺血管容积竟与间质性病变程度有着极大的关联,由此提出肺血管容积 (定义为肺血管容积占肺总容积的百分比)可能作为新参数用于评估IPF 患者严重程度。随后该组研究人员基于CALIPER自动化评估,对比以往常用的评估方法对283例IPF 患者进行死亡率预测,分析结果认为自动化评估参数,尤其是肺血管容积较传统视觉半定量评估方法能更好地评估患者预后,且CALIPER 参数联合复合生理指数能够进一步提高死亡率的预测[29]。此外,在近年的研究当中,该组研究人员还提出,在病变程度较轻的IPF患者,CALIPER 对病变的评估敏感性优于肺功能[30]。

目前,CALIPER 被多个医疗中心应用于数千例的回顾性及前瞻性分析研究,已成功用于预测各种间质性肺疾病的生存和未来生理变化 (如FVC 下降),甚至是抗纤维化药物临床试验疗效评估[24]。尽管CALIPER 的分析结果优于人工视觉评估,但其在病灶识别方面也并非尽如人意,仍有待改进。例如在肺气肿程度评估上,受患者检查时吸气程度的影响,CALIPER 并不如传统的视觉评估。再者,CALIPER 对磨玻璃密度影和网状影兼有的混合病变统计也与视觉评估存在较大差异,对个别病例的回顾发现,CALIPER 也常将蜂窝样改变分析成网状影[28]。

2.2.2.3 其他 目前还有多个处于开发中的定量CT 分析工具,如基于纹理分析的自适应多特征法 (adaptive multiple features method,AMFM)、基于纤维化特征分类的肺纤维化定量 (quantitative lung fibrosis,QLF)、基于卷积神经网络深度学习的数据驱动纹理分析 (data-driven textural analysis,DTA)等多种分析算法[24]。AMFM 是基于计算机纹理分析的肺实质特征定量化工具,通过训练集优化纹理特征的分类识别,然后使用贝叶斯分类器应用于测试集,完成肺CT 图像中不同病变特征的提取,该技术还可延伸为三维纹理分析。有学者应用AMFM 对IPF患者的肺实质区域特征与预后的相关性进行了探索,发现磨玻璃影-网状影可预测疾病进展,且随访变化与FVC 变化相关,因此AMFM 可作为现有IPF 预后标志物的辅助方法[31]。QLF利用监督下的学习范式对支持向量机分类器进行训练,得出纤维化特征的定量结果,并显示出较好的诊断效能[26]。DTA 是利用卷积神经网络进行的非监督特征学习,通过纤维化的感兴趣区数目与肺段所有感兴趣区数目的比值可得出DTA 纤维化评分。在IPF Network的研究中,患者基线的DTA 纤维化评分及随访变化与FVC%pred和DLCO%pred等生理学指标相关[32]。

定量CT 分析的运用为我们带来敏感性更好、精确度更高、观察者间差异性更小的病变分析。形态学上一些细微的变化不足以被视觉察觉时,定量CT 分析则起到重要的作用,尤其在药物的疗效评估方面,优于单纯的视觉评估。但是,定量CT 分析仍存在某些不足,几乎所有分析算法在应用前都需要对图像进行分割和提取,扫描时患者的吸气程度、图像层厚、射线强度及重建算法都将对最终图像的识别及分析产生影响。

总而言之,CT 定量分析将有以下的应用前景:诊断早期间质性肺疾病;评估间质性肺疾病的严重程度,尤其是为IPF的分层管理提供依据;对于不能耐受肺功能检查的患者,CT 定量分析有助于评估患者肺功能;抗纤维化药物临床试验的入组筛选及疗效评估。

3 展望

以IPF为代表的特发性间质性肺炎是呼吸内科极为棘手的一类疾病,诊断困难,治疗效果不佳。近年来,一些新型的抗纤维化药物如尼达尼布和吡非尼酮等进入临床试验并显示出良好的疗效,为该类患者的治疗带来曙光。IPF作为特发性间质性肺炎中预后最差的亚型,在影像学上如何更好地与其他特发性间质性肺炎鉴别,病变的定量分析是否有助于精确评估疾病严重程度等关键问题,随着医疗大数据时代的来临以及基于深度学习的人工智能辅诊的应用,有望获得更准确的分析、判断。可以预见,基于HRCT 的定量分析将进一步在IPF 的早期诊断及预后判断中发挥重要的作用,为IPF患者做出更为精准的个性化临床决策。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突