以顽固性剧烈咳嗽为主要表现的肾癌一例及文献复习

罗梦 熊六波 范红

1四川大学华西医院风湿免疫科/华西护理学院,成都610041;2西藏人民政府驻成都办事处医院呼吸与危重症医学科610041;3四川大学华西医院呼吸与危重症医学科,成都610041

咳嗽是呼吸科疾病常见的临床表现,但部分患者咳嗽原因难以查询。肾癌主要临床表现是腹部肿块、腰痛、血尿三联征,且具有较强的侵袭性和远处转移性,20%～30%患者在初始诊断时已远处转移[1],最常见的转移部位是肺[2],肺转移时可出现咳嗽、咯血和呼吸困难等症状。但是仅以咳嗽为主要表现,而无腹部和泌尿系统症状的肾癌病例罕见,临床初期诊治时容易忽略原发病灶的筛查,易漏诊或误诊为肺结核、肺炎、原发支气管肺癌等呼吸系统疾病。本文报道1例以顽固性剧烈咳嗽为主要表现的肾癌,并文献复习,旨在总结该类患者的临床特点及可能的发病机制,提高临床医师的认识。

1 病例资料

患者男,43 岁,藏族,主要表现为顽固性剧烈咳嗽8个月。患者8个月前出现剧烈干咳,院外胸部CT (图1)、胃镜、胸腹部彩色超声及心脏彩色超声等检查均未见异常,服用“头孢类”抗感染治疗2周,咳嗽反复出现并加重。3个月前咳嗽进一步加重,伴活动后气促,患者未就诊。1个月前症状加重,咳嗽难以忍受,当地医院胸部CT 提示双侧胸腔积液,双肺纹理增粗,T-SPOT 阳性。结合既往病史考虑结核性胸腔积液。给予异烟肼-利福平-乙胺丁醇-吡嗪酰胺诊断性抗结核治疗1 个月,症状无好转,为明确诊断就诊于四川大学华西医院。整个病程中,以顽固性剧烈干咳为主。患者既往体健,否认吸烟史及结核接触史。入院查体:右侧颈部扪及1 枚淋巴结,大小约1.7 cm×1.2 cm,局部皮肤无红肿,无压痛,活动度好;双下肺叩诊浊音,呼吸音低,双肺未闻及干湿啰音;腹部查体右肾区触及可疑肿块。

辅助检查:T-SPOT 阳性,ESR、C 反应蛋白、降钙素原、肿瘤标志物、免疫全套、G 试验、GM 试验、TORCH、结核菌素试验均未见异常。彩色超声示双侧胸腔积液,左侧3.9 cm,右侧5.9 cm,心包少量积液;右肾实性占位:肾癌?右侧输尿管中上段扩张伴右肾积水。胸部及血管增强CT 示小叶间隔增厚、模糊,考虑间质性肺水肿,双侧胸腔积液,心包少量积液,未见肺动脉栓塞(图2)。全腹部增强CT 示右肾肿块,约8.5 cm×4.8 cm,增强后不均匀强化 (图3)。胸水检测提示渗出液,白细胞500×106/L,单核细胞65%,多核细胞15%,胸水总蛋白34.1 g/L,乳酸脱氢酶402 U/L,腺苷脱氢酶5 U/L。因肾穿刺风险高,为进一步明确,遂行右侧胸膜活检及右侧颈部淋巴结活检。胸膜病理可见腺样组织;免疫组织化学检测Pax8 (+),RCC (+),CAXI散在 (+),CK (+),CK7 散 在 (+),TFE-3(+),SDHB无缺失 (图4)。右侧颈部淋巴结活检可见一些异型上皮细胞;免疫组织化学为PCK(+),RCC (+),CD10 (+),Pax8 (+),S-100 (- ),CDX2 (- ), Naspin A (- ),TTF-1 (-),Syna(-),PTH (-)(图5)。根据上述病理及免疫表型结果,胸膜的腺样组织及右侧颈部淋巴结符合肾透明细胞癌转移。患者家属拒绝行肾脏穿刺、手术治疗、化疗等进一步治疗,因此未进行全身器官筛查。最终诊断肾透明细胞癌伴胸膜、颈淋巴结等多处转移。患者自动出院后1个月去世。

图1 8个月前顽固性剧烈咳嗽时胸部CT 示双肺未见病灶 A:双肺上叶及中叶 (肺窗);B:双肺中下叶 (肺窗);C:双肺上叶及中叶 (纵隔窗);D:双肺中下叶 (纵隔窗)

图2 入院时胸部CT 示小叶间隔增厚、模糊,双侧胸腔积液 A:双肺上叶及中叶 (肺窗);B:双肺中下叶 (肺窗);C:双肺上叶及中叶 (纵隔窗);D:双肺中下叶 (纵隔窗)

图3 入院时腹部增强CT示右肾肿块,约8.5 cm×4.8 cm

图4 胸膜活检病理及免疫组织化学 A:病理见RCC HE ×100;B: 免疫组织化学见PAX8 En Vision ×100

2 文献复习

在万方数据库、中国知网、维普数据库以“咳嗽” “肾癌”或 “咳嗽” “肾细胞癌”或 “咳嗽”“肾透明细胞癌”为检索词。在Pub Med数据库以“cough” “renal carcinoma”为检索词,检索时间均为1990年1月1日至2020年5月30日。共检索到269篇文献 (中文157篇,英文112篇),经筛选后,有15 篇文献[3-17](英文10 篇,中文5篇),共报道了21例 (国外15例,国内6例)以咳嗽为主要症状的肾癌患者。结合本病例共22例患者,男15例,女7例,年龄范围为24～70岁,平均年龄49.33岁。所有患者均是咳嗽为主要表现,部分患者伴有乏力、盗汗、纳差、发热和体质量下降,均无腹部及泌尿症状。从出现咳嗽症状到诊断肾癌的时间为2周至2年,平均诊断时间为6.57个月。13例患者经病理证实为肾透明细胞癌,9例患者未明确具体肾癌病理类型。13例患者肿瘤大小为6.5～15 cm,9 例患者未描述肿瘤大小。16 例患者伴有胸腔、肺、淋巴结、头部、胸椎和股骨等不同部位转移,4 例患者诊断为肾癌时无明显转移,2例患者诊断肾癌后未描述有无转移。22例患者中,住院期间死亡2例,1例患者放弃治疗,其余19例患者经肾癌病灶切除,或/和联合放化疗、靶向治疗后咳嗽可明显缓解,甚至消失。随访发现除2例住院期间死亡外,连同本病例共5例患者生存时间不超过15个月,4例患者生存时间超过15个月,9例患者文章随访未达15个月,但在随访时间中患者病情尚稳定,2例患者随访时间文章未描述。文献复习中,1例误诊为结核性胸膜炎,1例误诊为哮喘,1例误诊为上呼吸道感染,1例误诊为肺炎,2例误诊为支气管炎,12例未描述早期有无误诊,仅3例文献描述无误诊。见表1。

3 讨论

图5 右侧颈部淋巴结活检病理及免疫组织化学 A:病理见异形细胞 En Vision ×200;B:免疫组织化学见RCC En Vision×200;C:免疫组织化学见PAX8 En Vision ×200;D:免疫组织化学见CD10 En Vision ×400

表1文献检索结果分析

咳嗽是呼吸道疾病常见临床表现,可以分为急性咳嗽、亚急性咳嗽以及慢性咳嗽,Lai等[18]调查指出我国慢性咳嗽病因常见疾病为咳嗽变异性哮喘、嗜酸粒细胞支气管炎、上气道咳嗽综合征、变应性咳嗽等,但有部分患者尽管完善多项检查以及相应治疗,其咳嗽病因仍难以寻觅。《咳嗽的诊断与治疗指南(2015)》[19]中指出:慢性咳嗽排除常见疾病、呼吸道感染、药物性咳嗽及心理性咳嗽等,需注意有无转移性肿瘤。

对转移性肾癌患者,尤其早期肾癌包块不明显时,易漏诊或误诊。本文回顾了近30年的国内外文献,仅有20余例以顽固性剧烈咳嗽为主要症状的肾癌患者被报道。在这些患者中,因反复咳嗽就诊初期几乎均误诊或漏诊,只有少数患者在行胸部CT 时意外扫及腹部,发现肾脏有异常病变,从而进一步检查最终明确诊断为肾癌[4]。在2004年国内有学者报道中年患者因咳嗽被误诊为肺炎,最终猝死后尸检诊断为肾透明细胞癌[16],也有肾透明细胞癌病例被误诊为哮喘[3]、上呼吸道感染[5]、支气管炎[13]、结核性胸膜炎[14]。本病例以顽固性咳嗽为主要表现,病程＞3个月,属于慢性咳嗽,病程中无明显腹部症状,疾病初期多次行胸腹部等检查均未见异常,后期出现胸腔积液,院外误诊为结核性胸膜炎。转入四川大学华西医院后行胸膜及淋巴结活检,并行免疫组织化学检查。Pax8、CD10是肾透明细胞癌的标志物,98%肾透明细胞癌转移癌中有Pax8表达,CD10是肾透明细胞癌的典型表达类型,有助于肾透明细胞癌与其他部位细胞癌鉴别[20]。Pax8和CD10均阳性对诊断肾透明细胞癌转移有重要意义[21]。本例患者淋巴结及胸膜活检免疫组织化学CD10、Pax8阳性,故此例患者诊断肾透明细胞癌伴胸腔、颈部淋巴结转移明确。

以咳嗽为主要表现的肾癌患者,若无转移病灶,切除肾癌病灶后咳嗽可立即消失或明显缓解[4-5,9,17];无论是否合并肺或/和胸膜转移,切除肾癌病灶或联合化疗或联合靶向药物治疗后咳嗽也可有效缓解[3,5-8,10-11,14]。因此,以咳嗽为主要表现的肾癌患者中,咳嗽与肾癌存在直接关系。研究[11]提示咳嗽为主要症状属于肾癌一种罕见的副肿瘤综合征,但具体机制不明,结合相关文献分析,可能有以下几种原因:第一,肾癌细胞可分泌前列腺素,前列腺与咳嗽存在直接相关性,特别是前列腺素E2,而文献研究表明前列腺素E2通过作用EP3受体后[22],进一步通过瞬时受体电位通道(瞬时感受器电位香草酸受体1和瞬时受体电位离子通道1)产生咳嗽[23]。同时,前列腺素E2也可刺激肺部C 纤维诱发咳嗽。第二,肾癌细胞可产生缓激肽[8],使缓激肽增加。研究显示[24]缓激肽可以通过直接刺激支气管内髓鞘的快适应感受器和无髓鞘的C 传入神经纤维,也可以通过激活磷脂酶A2促进花生四烯酸代谢产物前列腺素和白三烯的合成,诱导血栓素A2释放,通过上述作用导致支气管壁水肿和支气管收缩,从而导致咳嗽。国外学者研究发现缓激肽通过环氧化酶和12-脂合酶激活B2受体瞬时感受器电位香草酸受体1和瞬时受体电位离子通道1,从而出现咳嗽[25]。目前肾癌细胞产生缓激肽导致咳嗽机制仍在研究中。第三,肾癌患者肾素-血管紧张素转换酶抑制剂增加,而血管紧张素转换酶抑制剂可以参与缓激肽、P 物质、组胺、NO 等严重介质的分解,导致气道内炎症介质增加,通过激肽酶-缓激肽-炎性介质通路和激肽酶-缓激肽-速激肽通路引起咳嗽[5,8,26]。第四,肾癌细胞产生IL-6,而IL-6与咳嗽、发热和体质量减轻等症状有关[11]。第五,肿块效应,即长大的肾癌肿块刺激膈肌,引起反射性咳嗽,但有学者对此提出质疑,因为有的肾癌包块较小,未累及膈肌,但患者咳嗽却明显[4-5,11],因此肿块效应是否是肾癌出现咳嗽的病因,目前仍处于探讨中。本例患者早期顽固性剧烈咳嗽,院外多次行腹部检查未见病灶,后期出现胸腔积液、肾脏包块等,进一步检查为肾透明细胞癌伴转移。故患者早期顽固性咳嗽考虑为肾癌的副肿瘤综合征表现。

综上,慢性咳嗽或顽固性咳嗽可以是非转移性肾细胞癌的主要或唯一表现[10],以咳嗽为主要表现的副肿瘤综合征罕见。在工作中,对于慢性咳嗽或顽固性咳嗽患者,除了常见慢性咳嗽的鉴别诊断如咳嗽变异性哮喘、嗜酸粒细胞支气管炎、胃食管反流病等之外,还应全面筛查,注意肿瘤副肿瘤综合征以及腹膜后肿瘤的可能,注意完善肾癌筛查,以便早期发现和早期治疗,提高生存率。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突