BEP方案治疗儿童阴道内胚窦瘤的效果分析

韩建宇 常晓峰 秦 红 杨 维 韩 炜 成海燕 何乐健 王焕民

内胚窦瘤又称卵黄囊瘤，是生殖细胞瘤常见的类型之一，约占儿童恶性肿瘤的3%[1]。在女性中，内胚窦瘤常见于卵巢，其次可见于阴道、子宫颈和外阴。原发于阴道的内胚窦瘤较罕见，国内外报道的阴道内胚窦瘤约100例[2]。早期以手术治疗为主，随着PEB方案的应用，其化疗效果向好，目前以化疗联合手术治疗为主[3]。本研究旨在分析总结内胚窦瘤的治疗效果，以期为阴道内胚窦瘤的治疗提供参考依据。

材料与方法

一、临床资料

收集2008—2020年由首都医科大学附属北京儿童医院肿瘤外科确诊、治疗，并获规律随访的12例阴道内胚窦瘤患者临床资料。收集患者首次就诊的症状，治疗前血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)水平，就诊时瘤体大小、有无转移、肿瘤组织学类型、化疗次数、肿瘤是否缩小、是否行手术治疗，术后血清AFP水平及远期预后情况。

12例中位年龄14.5个月，年龄范围9～21个月。12例均表现为阴道出血(100%)；阴道肿物脱出1例(8%)，腹痛1例(8%)，排便、排尿困难1例(8%)。因本病早期症状无特异性，可仅表现为阴道排液或者阴道少量出血，常于患者便后家长擦拭肛门时无意中发现，导致家长误认为月经、肛门出血；部分患者因肿瘤巨大导致压迫症状，如腹痛、排便、排尿困难等。实验室检查结果显示所有患者血清AFP水平均明显升高(AFP参考值范围为0～9 ng/mL)，最高为54 000 ng/mL(21个月)，最低为124.5 ng/mL(21个月)。阴道内胚窦瘤超声检查均表现为实性肿物，最大长径为 7.4 cm，肿瘤长径平均为4.3 cm。1例经超声检查伴有髂窝淋巴结转移，肿物大小为2.7 cm×1.7 cm×1.5 cm。

二、诊断依据

患者出现阴道流血，血清AFP升高，影像学检查发现阴道肿物，应考虑阴道内胚窦瘤的可能。所有患者治疗前经病理活检确诊为阴道内胚窦瘤(图1)。

图1 阴道内胚窦瘤病理切片图(HE，×100) 注 镜下表现为扩张的网状结构，内有扁平细胞排列，内含Schiler-Dusal小体 图2 阴道内胚窦瘤病理AFP染色阳性(×100)

三、治疗方案

对于确诊患者，经完善治疗前各项评估后，予顺铂、依托泊苷和博莱霉素(BEP)联合化疗，5天为1个疗程，每隔21天进行下一次化疗。入院后第1天，将博来霉素按15 mg/m2剂量溶于0.9%氯化钠溶液中静脉滴注，第1～5天，将顺铂按20 mg/m2剂量溶于0.9%氯化钠溶液中静脉滴注，依托泊苷按100 mg/m2剂量溶于0.9%氯化钠溶液中静脉滴注。化疗期间，当中性粒细胞低于0.5×109/L时，使用粒细胞集落刺激因子，剂量为2～5 μg/kg。化疗引起严重贫血时需予输血治疗。化疗后发生骨髓抑制相关感染需及时予抗炎对症治疗。若患者因特殊情况(如骨髓抑制严重、感染严重、一般情况差)未能完整完成一次化疗疗程或完成化疗的时间较预期方案有所延长，在数据分析时仍将其视为一次完整化疗疗程。

四、治疗效果评价

AFP水平不仅是反映肿瘤进展的重要指标，也是评估肿瘤预后及随访的重要指标。在每次化疗结束后均监测血清AFP水平、肿瘤及转移灶大小的变化。预后评价采用世界卫生组织通用实体瘤疗效评价标准[4]：完全缓解(complete response,CR)、部分缓解(partial response,PR)、疾病稳定(stable disease,SD)和疾病进展(progressive disease,PD)。将化疗后临床症状消失，AFP水平正常及影像学检查肿瘤消失，归为治疗后CR。将化疗后临床症状消失，AFP水平正常及影像学检查残留结节，归为治疗后PR。

五、随访

治疗结束后随访内容包括患者一般体格检查、AFP水平、肝肾功能、阴道超声或MRI检查。在治疗结束后的前6个月，需每个月随访；此后每3个月监测1次，持续2年。之后每6个月至1年随访1次，共随访5年。

结 果

所有患者在进行规律的BEP三联化疗后，血清AFP水平显著下降，经2～3个疗程化疗(平均2.8个疗程)后降至正常水平，平均进行4个疗程的化疗。因本病发病人数较少，国际上暂无统一治疗方案，本研究实行每个疗程后经B超检查和AFP水平监测，血清AFP水平降至正常，影像学检查提示瘤体消失视为CR，再巩固2个疗程结束化疗。本研究中经规范化疗而达到CR的患者共7例，结束治疗后随访至今无一例复发，见表1。规范化疗后AFP降至正常而超声检查仍残留小结节的PR患者共5例，其中3例行残余病灶切除术，术后病理检查结果均为坏死肿瘤细胞(图3)，随访至今无复发(随访时间分别为28个月、108个月和145个月)；其余2例因拒绝手术继续维持BEP化疗，结束治疗后随访至今(随访时间分别为67个月和50个月)无复发。所有患者平均随访时间为101个月，见表2。

所有患者母亲孕期平稳，均无长期口服避孕药史。仅1例患者母亲在孕期产检时发现孕酮低于正常水平，口服黄体酮、保胎灵。

图3 化疗后PR的阴道内胚窦瘤患者术后病理检查结果(HE，×100) 注 可见大量泡沫细胞

表1 7例疗效为CR患者临床特点Table 1 Clinical characteristics of 7 children with complete CR病例发病年龄(月)初诊时AFP(ng/mL)肿瘤长径(cm)转移化疗方案AFP水平降至正常所需化疗次数疗效为CR需化疗次数复发随访时间(月)1144 3614.0无BEP,10个疗程35无1422141 4004.2无BEP,6个疗程12无14131936 3002.9无BEP,6个疗程36无1414121 0005.0无BEP,8个疗程47无1315914 9334.1无BEP,9个疗程35无108621124.52.1无BEP,5个疗程11无997169754.2无BEP,4个疗程22无28

表2 5例疗效为PR患者临床特点Table 2 Clinical characteristics of 5 children with PR病例发病年龄(月)初诊时AFP(ng/mL)肿瘤长径(cm)转移治疗方案AFP水平降至正常所需化疗次数复发随访时间(月)1123634.2无BEP,3个疗程+手术 2无14522154 0005.3无BEP,5个疗程+手术 BEP,5个疗程5无11731211 0005.4有(髂窝淋巴结)BEP,7个疗程3无674157 6964.0无BEP×43无50592 9693.9无BEP,3个疗程、 手术及BEP,2个疗程3无43

讨 论

阴道内胚窦瘤临床表现为阴道肿物伴阴道出血，实验室检查血清AFP水平升高。常见于婴幼儿女童，本组阴道内胚窦瘤患者年龄均小于2岁，发病年龄与Judith等[5]报道均在3岁以内基本一致。文献报道儿童阴道内胚窦瘤最常见的临床表现为阴道流血，与本研究结果相符[5]。1例因肿瘤过大产生压迫症状，合并有腹痛、排便困难、排尿困难等症状。

对于临床高度怀疑阴道内胚窦瘤的患者，治疗前需通过病理活检确诊。阴道内胚窦瘤病理结果具有以下基本特征： ①典型的Schiler-Dusal小体，即类似于肾小球血管襻样的结构或啮齿类动物的内胚窦结构； ②网状结构； ③透明球； ④抗淀粉酶过碘酸雪夫反应阳性及具嗜酸性基底膜样结构； 结合免疫组化测定AFP阳性。可以诊断阴道内胚窦瘤。

AFP作为内胚窦瘤肿瘤标记物，可监测患者肿瘤进展、手术、化疗效果及预后。本组12例发病时AFP水平均有明显升高，最低为175 ng/mL，最高可达54 000 ng/mL，经过化疗后均降至正常。在卵巢内胚窦瘤的研究中，有Meta分析认为术后(而非术前)AFP水平与预后有关。尤其是术后AFP>1 000 ng/mL，提示预后不良[6]。治疗后AFP水平可反映瘤体活性及相应治疗效果，对预后的判断有较大价值，本组患者经规范化治疗后AFP水平均降至正常。Talerman等[7]曾做过癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)与生殖细胞瘤的相关性分析，最终发现在生殖细胞瘤患者中CEA与AFP水平并无明确相关性，且CEA与生殖细胞瘤也无明确相关性。在影像学检查上，B超、CT及MRI检查均可明确肿瘤大小及位置，但各有其优缺点，超声检查具有安全性好、准确性高及对镇静要求相对较低的特点，故本研究选用超声检查作为治疗效果评估及随访检查的重要手段。

阴道内胚窦瘤的早期治疗方案以根治手术为主，但预后较差[8]。随着铂类药物化疗和保留生育功能手术的进步，该病的生存率得到了明显提高；近年来多位学者提出仅依靠铂类药物化疗也可取得良好的临床效果[9]。1965年之前，手术和放疗是阴道内胚窦瘤常用的治疗方法[10]。手术主要以根治性手术为主，由于根治性手术切除范围大，可致性功能和生育功能丧失，且单纯行根治性手术的患者术后短期内极易复发，故单纯性的手术治疗效果并不理想。而部分性切除性手术，切除部位至少应包括部分阴道，单纯的肿瘤切除可能不足以治愈和防止肿瘤复发，故应用较少。放射治疗可致患者不育、无菌性股骨头坏死及盆腔骨骼生长异常[11,12]，故目前尚没有单纯放射治疗阴道内胚窦瘤的报道[13]。Copeland等[14]率先报道了手术联合VAC方案治疗的成功经验，共6例阴道内胚窦瘤患者，其中5例行手术切除和VAC方案化疗，1例因阴道肿瘤较小，行保守治疗；4例存活，随访时间超过2年未见复发。Hwang等[15]报道了2例阴道内胚窦瘤患者因为肿瘤体积小行肿瘤切除术加VAC方案化疗。自二十世纪八十年代以来，以顺铂为基础的化疗显著提高了各部位恶性生殖细胞瘤的生存率。包含铂类和博来霉素的化疗方案因为其良好的化疗反应及毒性可耐受性，已经取代VAC化疗方案。本研究中患者化疗过程顺利，均未见严重的化疗反应及相关并发症。目前，有文献报道阴道恶性生殖细胞瘤的2年生存率为70%[16]。Handel等[17]在2002年报道单独使用PEB方案治疗2例阴道内胚窦瘤患者，未见复发。本组12例患者中，接受规范化BEP化疗后，AFP水平均可快速下降至正常。在规律化疗3～5次后对患者进行评估，达到CR 7例，再行2～4周期化疗，均未发现复发；达到PR 5例，均表现为AFP降至正常，而影像学检查仍残留有小结节。5例PR患者中，3例行手术治疗，切除后病理检查提示为坏死肿瘤细胞，证实了化疗对阴道内胚窦瘤具有良好的治疗效果；2例继续行1～4周期化疗。2例继续化疗的患者中1例结束治疗时阴道残存结节大小为1.0 cm×0.7 cm×0.3 cm，停止化疗7个月后结节消失，随访50个月，未见复发，另外1例为髂窝淋巴结转移患者，化疗结束随访67个月，未见复发。除此之外，伴有髂窝淋巴结转移的患者，发病时肿瘤大小为2.7 cm×1.7 cm×1.5 cm，经过7次BEP化疗后髂窝转移淋巴结大小仍为1.5 cm×0.5 cm×0.7 cm，停止化疗后AFP水平正常，淋巴结大小无明显变化。随访期间，AFP均为正常，未见复发。上海交通大学附属儿童医院总结了5例化疗联合经阴道或经腹部局灶性肿瘤切除手术治疗小儿阴道内胚窦瘤的病例，发现该方法疗效良好，同时保留了患者的生育功能[18]。

暨南大学附属第一医院曾报道8例阴道内胚窦瘤患者，其中4例为单纯阴道内胚窦瘤，4例为混合型生殖细胞瘤[19]。同时该研究对已报道的85例阴道内胚窦瘤患者进行了文献复习，最后得出阴道部分切除联合BEP方案化疗为治疗阴道内胚窦瘤患者的最佳方案。本研究表明BEP化疗方案对阴道内胚窦瘤的治疗效果显著。因此，对于病理确诊为阴道内胚窦瘤的患者，建议先行规范的BEP化疗。大部分患者经化疗后可完全缓解，获得良好预后。经单纯化疗部分缓解的患者， AFP水平均降至正常，但有肿瘤残留小结节，对于这些患者，治疗上仍无定论，结合本研究中接受手术的2例患者，其病理结果均提示为坏死肿瘤细胞，术后随访均无复发。对比部分缓解中继续保守治疗的患者，预后虽未见明显差异，但手术仍为去除肿瘤残余结节的有效方式。通过手术可确定残余结节有无活性肿瘤细胞，为下一步治疗提供指导。相比其他个案报道，本组病例化疗前评估发现有1例淋巴结转移患者，提示治疗前需全面评估，对于淋巴结转移的病例，BEP化疗效果良好，原发灶完全消失，治疗结束后，虽复查B超仍提示淋巴结改变，但患者仍获得长期生存。

阴道内胚窦瘤的治疗原则为综合治疗，通过对纳入患者的临床资料分析及文献复习，提出一个可供选择的治疗策略。建议对临床高度怀疑阴道内胚窦瘤的患者先行肿物病理活检，获得术前病理确诊。给予BEP化疗，每次化疗后监测AFP水平，通过影像学检查评估其疗效。如果AFP水平降至正常，影像学检查提示肿物消失，继续化疗2次后密切随访。如果AFP水平降至正常但影像学检查提示残留较大肿块，可考虑行肿块切除术。如术后病理检查提示为坏死肿瘤细胞，则术后继续BEP化疗2次，结束治疗后密切随访；如术后病理检查提示存在活性肿瘤细胞，建议行挽救疗法(salvage therapy)，例如TICE(紫杉醇、异环磷酰胺、卡铂和足叶乙甙)或TICE诱导，自体干细胞移植，大剂量化疗。因阴道内胚窦瘤罕见，单中心病人数量少，需联合多中心进行合作，以期获得更为准确的治疗规范及更为满意的治疗效果。