连续双季碳螺环氧化吲哚拼接异噁唑类化合物的合成

2021-06-07周豪杰田民义刘雄利邓国栋

合成化学 2021年5期

周豪杰, 周韦, 田民义, 刘雄利, 邓国栋

(贵州大学西南药食两用资源开发利用技术国家地方联合工程研究中心，贵州贵阳 550025)

双螺环氧化吲哚类化合物因其具有独特的结构和生物活性，吸引了药物化学工作者广泛的研究[1-3]。异噁唑基团普遍存在于天然产物和药物分子中。如Muscimol, Cloxacillin, Leflunomide和Isoxicam等[4-7]，在生物制药领域有重要应用价值。因此，将异噁唑基团拼接到双螺环氧化吲哚骨架，合成一系列具备潜在活性的氧化吲哚衍生物，可以为生物活性筛选提供物质基础，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。最近，已经报道硝基异噁唑-3-烯氧化吲哚1作为优秀的2C合成子，在合成螺环氧化吲哚类化合物有广泛的应用[8-12]。

本文以硝基异噁唑-3-烯氧化吲哚1作为基于给体和受体的3C合成子，与叔丁基酯-3-烯氧化吲哚2，在碱性催化剂DABCO催化下发生Michael加成环化反应，获得10个新颖的螺环氧化吲哚拼接异噁唑类化合物3a～3j，产率为57%～70%，dr值为4/1～9/1, 其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征，并且经过单晶3f进一步确定了其结构，并且经过单晶3f进一步确定了其结构。所合成产物可为生物活性筛选提供物质基础。该化合物骨架含有连续两个螺环季碳中心，可以为生物活性筛选提供物质基础。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-1B型数字熔点仪；Bruker-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标); MicroTMQ-TOF型高分辨质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成(以3a为例)

在反应管中依次加入1a1.4 mg(70.2 mmol),2a86.1 mg(0.3 mmol), 10 mol% DABCO 2.3 mg和2 mL二氯甲烷, 室温搅拌反应24 h(TLC检测)。直接经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)：V(乙酸乙酯)= 5/1]纯化得化合物3a79.8 mg。

用类似的方法合成3b～3j。

3a: 灰白色固体,m.p.87.9～88.5 ℃，产率62%, 8/1dr;1H NMRδ: 1.03(s, 9H), 1.14～1.18(m, 3H), 2.54(s, 3H), 2.79～2.83(m, 6H), 3.84～3.89(m, 2H), 5.07～5.12(m, 1H), 6.44(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.81～6.85(m, 1H), 7.00～7.04(m, 1H), 7.07～7.11(m, 1H), 7.15～7.20(m, 2H), 7.40(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.88(d,J=8.0 Hz, 1H);13C NMRδ: 9.8, 18.7, 24.9, 25.7, 26.1, 26.7, 41.7, 50.0, 60.6, 62.1, 80.6, 107.2, 114.5, 121.2, 123.0, 123.5, 125.9, 128.3, 129.1, 139.0, 143.1, 158.9, 167.3, 169.0, 170.1, 172.7, 178.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C34H36N4O9Na{[M+Na]+}667.2374, found 667.2371。

3b: 灰白色固体,m.p.101.3～102.7 ℃，产率70%, 7/1dr;1H NMRδ: 1.03(s, 9H), 1.13～1.16(m, 3H), 2.21(s, 3H), 2.52(s, 3H), 2.78～2.83(m, 6H), 3.84～3.89(m, 2H), 5.09～5.12(m, 1H), 6.43(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.80～6.83(m, 1H), 6.91～6.95(m, 1H), 7.05～7.10(m, 1H), 7.16～7.21(m, 2H), 7.75(d,J=8.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 9.8, 18.7, 20.0, 24.8, 25.7, 26.6, 28.7, 41.6, 49.9, 60.6, 62.1, 80.4, 107.2, 114.3, 121.2, 122.1, 122.9, 123.0, 126.2, 128.7, 129.0, 133.0, 136.7, 143.1, 158.9, 167.3, 168.8, 170.2, 172.7, 178.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C35H38N4O9Na{[M+Na]+}681.2531, found 681.2535。

3c: 灰白色固体,m.p.143.3～144.5 ℃，产率62%, 6/1dr;1H NMRδ: 1.03(s, 9H), 1.15～1.18(m, 3H), 2.53(s, 3H), 2.79～2.83(m, 6H), 3.84～3.89(m, 2H), 5.09～5.14(m, 1H), 6.43(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.80～6.84(m, 1H), 6.89～6.95(m, 2H), 7.05～7.10(m, 1H), 7.16～7.17(m, 1H), 7.75(d,J=8.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 9.8, 18.7, 24.8, 25.7, 26.0, 26.6, 41.6, 49.9, 60.6, 62.1, 80.5, 107.2, 114.3, 121.2, 122.9(d,JCF=22.5 Hz), 126.2(d,JCF=24.1 Hz), 128.8, 129.0, 133.0, 136.7, 143.1, 158.9(d,JCF=244.0 Hz), 167.3, 168.9, 170.2, 172.7, 178.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C34H35N4O9FNa{[M+Na]+}685.2280, found 685.2284.

3d: 灰白色固体,m.p.99.9～100.9 ℃，产率61%, 5/1dr;1H NMRδ: 1.02(s, 9H),1.17～ 1.20(m, 3H), 2.25(s, 3H), 2.79～2.88(m, 2H), 2.93(s, 3H), 3.02～3.08(m, 1H), 3.45～3.58(m, 1H), 4.38～4.43(m, 1H), 4.98～5.02(m, 1H), 6.64～6.68(m, 1H), 6.85(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.90～6.94(m, 1H), 7.20～7.24(m, 1H), 7.29～7.32(m, 1H), 7.56(s, 1H), 8.07(d,J=7.6 Hz, 1H);13C NMRδ: 11.3, 19.5, 26.1, 26.6, 27.2, 27.6, 43.7, 52.6, 63.6, 65.1, 82.3, 108.4, 116.8, 121.7, 126.8, 126.9, 129.3, 129.9, 130.2, 138.0, 143.3, 160.2, 168.1, 170.0, 171.7, 173.7, 174.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C34H35N4O9ClNa{[M+Na]+}701.1985, found 701.1987。

3e: 灰白色固体,m.p.131.2～132.3 ℃，产率64%, 4/1dr;1H NMRδ: 0.92(s, 9H), 1.13～1.17(m, 3H), 2.17(s, 3H), 2.77～2.83(m, 2H), 2.86(s, 3H), 2.89～2.96(m, 1H), 3.37～3.46(m, 1H), 4.22～4.25(m, 1H), 4.32～4.37(m, 1H), 4.92～4.96(m, 1H), 6.61(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.79(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.85～6.89(m, 1H), 7.15～7.18(m, 2H), 7.44～7.47(m, 1H), 8.12(s, 1H);13C NMRδ: 10.2, 18.5, 25.1, 25.6, 26.2, 28.7, 42.6, 51.7, 62.4, 64.6, 81.2, 107.4, 115.2, 120.7, 123.3, 123.6, 125.9, 126.5, 127.8, 128.9, 129.9, 134.3, 139.3, 142.2, 159.1, 167.1, 169.0, 170.6, 172.6, 173.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C34H35N4O9ClNa{[M+Na]+}701.1985, found 701.1987。

3f: 灰白色固体,m.p.121.1～122.4 ℃，产率63%, 5/1dr;1H NMRδ: 1.02(s, 9H), 1.17～1.22(m, 3H), 2.25(s, 3H), 2.79～2.88(m, 2H), 2.93(s, 3H), 3.02～3.09(m, 1H), 3.45～3.54(m, 1H), 4.37～4.42(m, 1H), 4.97～5.01(m, 1H), 6.67(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.81(d,J=7.2 Hz, 1H), 6.89～6.93(m, 1H), 7.21～7.23(m, 1H), 7.44～7.47(m, 1H), 7.70(s, 1H), 8.00(d,J=8.8 Hz, 1H);13C NMRδ: 11.3, 19.5, 26.1, 26.6, 27.2, 27.6, 43.7, 52.6, 63.6, 65.1, 82.3, 108.4, 117.2, 117.7, 121.7, 124.2, 126.7, 128.0, 129.6, 129.9, 132.3, 138.5, 143.4, 160.2, 168.1, 170.0, 171.7, 173.7, 174.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C34H35N4O9BrNa{[M+Na]+}745.1480, found 745.1477。

3g: 灰白色固体,m.p.100.3～101.2 ℃，产率64%, 9/1dr;1H NMRδ: 1.03(s, 9H), 1.17～1.21(m, 3H), 2.59(s, 3H), 2.81～2.86(m, 3H), 3.79～3.90(m, 3H), 4.97～5.01(m, 1H), 6.39(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.00～7.09(m, 2H), 7.15～7.20(m, 2H), 7.36～7.38(m, 1H), 7.91(d,J=7.6 Hz, 1H);13C NMRδ: 9.8, 18.8, 25.0, 25.6, 26.1, 26.7, 42.0, 49.9, 60.6, 61.7, 80.7, 108.2, 114.7, 123.5, 123.6, 125.8, 126.7, 128.6, 129.0, 139.0, 141.7, 159.1, 167.1, 169.0, 169.9, 172.5, 178.6; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C34H35N4O9ClNa{[M+Na]+}701.1985, found 701.1985。

3h: 灰白色固体,m.p.134.1～135.7 ℃，产率57%, 4/1dr;1H NMRδ: 1.01(s, 9H), 1.15～1.19(m, 3H), 2.51(s, 3H), 2.74～2.82(m, 3H), 3.88～3.96(m, 2H), 4.46(d,J=16.0 Hz, 1H), 4.65(d,J=16.0 Hz, 1H), 5.06～5.11(m, 1H), 6.26(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.66～6.68(m, 1H), 6.79～6.83(m, 1H), 6.94～6.98(m, 2H), 7.08～7.11(m, 3H), 7.18～7.25(m, 2H), 7.46(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.97(d,J=8.0 Hz, 1H);13C NMRδ: 9.8, 18.7, 25.7, 26.6, 28.7, 42.6, 50.5, 60.5, 62.2, 80.6, 108.5, 114.6, 121.3, 122.4, 123.5, 124.0, 125.8, 126.3, 126.4, 127.7, 128.4, 129.1, 133.9, 139.2, 142.5, 158.9, 167.2, 169.1, 169.8, 172.8, 178.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C38H36N4O8Na{[M+Na]+}699.2425, Found: 699.2427。

3i: 灰白色固体,m.p.122.1～123.9 ℃，产率62%, 6/1dr;1H NMRδ: 1.02(s, 9H), 1.12～1.16(m, 3H), 2.05(s, 3H), 2.52(s, 3H), 2.52～2.83(m, 3H), 3.89～3.96(m, 2H), 4.41(d,J=16.0 Hz, 1H), 4.80(d,J=16.0 Hz, 1H), 5.09～5.13(m, 1H), 6.25(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.62(d,J=7.2 Hz, 2H), 6.79～6.83(m, 1H), 6.94～7.01(m, 2H), 7.04～7.11(m, 3H), 7.24(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.85(d,J=8.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 9.6, 18.5, 19.8, 25.4, 26.4, 26.5, 28.4, 42.3, 42.4, 50.2, 60.2, 61.9, 80.3, 108.2, 114.2, 121.0, 122.0, 123.1, 123.2, 125.2, 126.0, 126.6, 127.3, 127.4, 128.6, 128.8, 133.4, 133.7, 136.6, 142.4, 158.6, 167.1, 168.7, 169.7, 172.5, 178.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C38H35N4O8FNa{[M+Na]+}717.2331, found 717.2334。

3j: 灰白色固体,m.p.103.1～104.5o℃，产率60%, 5/1dr;1H NMRδ: 1.11(s, 9H), 1.16～1.19(m, 3H), 2.54(s, 3H), 2.73～2.82(m, 3H), 3.88～3.92(m, 2H), 4.56(d,J=16.0 Hz, 1H), 4.68(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.12～5.19(m, 1H), 6.32(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.79～6.83(m, 2H), 6.95～7.00(m, 1H), 7.12～7.21(m, 6H), 7.46(s, 1H), 7.91(d,J=8.8 Hz, 1H);13C NMRδ: 9.0, 17.9, 24.8, 25.9, 27.9, 28.5, 41.5, 49.5, 59.4, 61.4, 80.3, 107.8, 115.1, 120.7, 121.0, 122.5, 124.6, 125.0, 125.7, 126.9, 127.6, 128.5, 128.8, 133.0, 136.8, 141.7, 158.1, 166.2, 168.0, 168.8, 171.8, 177.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C38H35N4O8ClNa{[M+Na]+}733.2036, found 733.2037。

2 结果与讨论

2. 1 合成

首先对催化剂进行筛选(表1)，发现该反应在催化剂DABCO作用下，溶剂二氯甲烷中, 24 h内能反应完全，达到62%的产率，伴随少量副产物产生。在其它碱性催化剂作用下(DMAP， DBU， TEA或K2CO3)，未见明显的产物生成[13-17]。

然后通过对底物扩展，发现该反应的活性普遍较高，在最优反应条件下, 24 h内基本能反应完全(TLC检测), 产率为57%～70%，dr值为4/1～9/1。

表1 反应条件的优化

2.2 化合物3f的单晶

在无水乙醇溶剂中对化合物3f进行了单晶培养，经XRD分析确证白色晶体3f(CCDC: 2045482)的结构。图1 为化合物3f的单晶结构图。由图1 分析可知，化合物3f属monoclinic晶系，P21/c空间群，晶胞参数a=9.8588(10) Å，b=16.3136(12) Å，c=19.8603(14) Å，α=90°，β=99.707(8)°，γ=90°。

图1化合物3f的单晶结构

以硝基异噁唑-3-烯氧化吲哚1作为基于给体和受体的3C合成子，在碱性催化剂DABCO催化下，与叔丁基酯-3-烯氧化吲哚2发生Michael加成环化反应，获得10个新颖的螺环氧化吲哚拼接异噁唑类化合物3a～3j，产率为57%～70%，dr值为4/1～9/1，该化合物骨架含有连续两个螺环季碳中心，可以为生物活性筛选提供物质基础。