妊娠后视神经脊髓炎谱系疾病2例并文献复习

欧阳汤鹏 于辛 钟春娟

1 病例报告病例1：患者女，37岁。以“双下肢麻木3个月，行走困难7 d”于2020-05-06入院。3个月前于分娩后出现左足及后右足麻木，并逐渐向上发展至臀部。曾在骨科拟诊为腰椎间盘突出，给予物理治疗后未见明显改善。7 d前出现下肢无力，步态不稳，逐渐加重至行走困难。3 d前出现大小便费力。无视力障碍，无吞咽困难及呛咳。既往体健，否认遗传性家族病史。入院查体：双上肢肌力5级，双下肢肌力3级，双下肢肌张力减低，腱反射(++)。T2平面以下痛、温觉减退，T6平面以下振动觉减退。双手指鼻试验稳准，轮替试验正常，双侧跟膝胫试验无法完成。双侧Babinski征(+)，脑膜刺激征(-)。实验室检查：血甲状腺功能检查结果正常，鳞状细胞癌相关抗原2.78 ng/mL(正常参考值：0～2.5 ng/mL)，可提取性抗原(ENA)抗体谱均阴性，血清抗水通道蛋白4抗体(AQP4-IgG)(+)，抗髓鞘碱性蛋白抗体(MBP-IgG)及抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体(MOG-IgG)阴性；脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)检查显示，CSF无色、透明，白细胞数、蛋白定量正常，寡克隆区带(OB)阳性，CSF抗AQP4-IgG(+)，抗MBP-IgG及抗MOG-IgG阴性；视觉诱发电位(VEP)检查示双侧P100潜伏期及波幅均正常。头颅MRI平扫(2020-05-06)检查显示T4～T7脊髓水平异常信号(图1)。结合临床体征及特异性抗体检测结果，诊断为AQP4-IgG阳性的视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)。给予甲泼尼龙冲击治疗(1 g/d，×5 d)，缓慢阶梯减量，随后小剂量长期维持。为预防复发予以利妥昔单抗单次500 mg微量泵入。患者出院时双下肢无力及麻木明显好转，随访至2021-02-23无再次复发。

注：A：矢状位T2像可见第4～7胸椎水平脊髓内异常高信号；B：压脂像可见第4～7胸椎水平脊髓内异常高信号；C：轴位T2像可见脊髓中心及灰质受累

病例2：患者女，27岁。因“小便费力3个月，视物模糊、四肢麻木、双下肢无力4 d”于2020-04-26入院。患者3个月前剖宫产后出现解小便费力。4 d前无明显诱因出现双眼视物模糊，四肢麻木，行走缓慢，步态不稳，小便障碍较前加重，大便无力。既往体健，否认遗传性家族病史。入院查体：双眼视力下降，视野正常，眼球活动自如，无眼震，余脑神经正常。双上肢肌力5级，双下肢肌力4级，肌张力正常，腱反射(++)。T2平面以下痛、温觉减退。双手指鼻试验及跟膝胫试验稳准，轮替试验正常。双侧Babinski征(-)，脑膜刺激征(-)。实验室检查：血甲状腺素72.81 nmol/L(正常参考值：78.38～157.40 nmol/L)，抗“O”试验436 IU/mL(正常参考值：0～200 IU/mL)，ENA抗体谱均阴性，血清AQP4-IgG、MBP-IgG、MOG-IgG阴性；CSF检查结果显示，白细胞数220×106/L(正常参考值：0～8×106/L)，蛋白990 mg/L(正常参考值：150～450mg/L)，OB阴性，CSF AQP4-IgG、MBP-IgG、MOG-IgG阴性；VEP检查示双侧P100潜伏期及波幅均正常。头颅MRI平扫(2020-05-02)检查显示脑干及左侧桥臂稍长T2信号影，C6～T1脊髓水平异常信号(图2)。诊断为AQP4-IgG阴性的NMOSD。入院后给予甲泼尼龙冲击治疗(1 g/d，×5 d)，缓慢阶梯减量，随后小剂量长期维持。患者出院时双眼视物清晰，双下肢无力及麻木好转。2020-05-27复查头颅MRI显示病变范围较前明显减小，脊髓MRI未见异常(图2)，随访至2021-02-23无再次复发。

注：A：轴位T2 Flair像可见脑干及左侧桥臂内异常高信号；B：矢状位T2像见第6～8椎体水平脊髓内异常高信号；C：轴位T2像可见脊髓灰质受累明显，呈“H”型；D～F：复查显示病灶较前缩小

2 讨论NMOSD是一组主要由体液免疫介导，累及视神经、脊髓和大脑的炎性脱髓鞘疾病，好发于育龄期女性，女性患者是男性患者的8～9倍[1]。研究表明妊娠后3个月是NMOSD复发的高峰期[2]，但妊娠后NMOSD首次发病较为罕见，目前仅有小样本的临床资料或个案报道。其发病机制尚不明确，可能的发病机制如下：(1)神经-内分泌机制。高浓度的性激素具有抗炎作用，分娩后体内性激素水平显著下降，抗炎作用在分娩后减弱，促进NMOSD的发作[3]。(2)免疫机制。妊娠期间由于存在免疫耐受现象导致母体非特异性免疫受抑制，分娩后母体免疫抑制解除，导致母体发生自身免疫疾病的风险增加[4]；另一方面，妊娠期间母体免疫功能由Th1型向Th2型转变，此时以体液免疫异常为主的诸如系统性红斑狼疮、重症肌无力及NMOSD疾病趋于缓解[5]。分娩后Th1与Th2之间平衡重新建立使得NMOSD发病风险增高。

2015年国际NMO诊断小组制定的最新的NMOSD诊断标准，根据患者AQP4-IgG是否阳性进行分层诊断，并提出六项核心临床症状，即视神经炎、急性脊髓炎、延髓最后区综合征、急性脑干综合征、急性间脑综合征、大脑综合征。AQP4-IgG阳性者只需满足一项核心临床症状即可确诊，AQP4-IgG阴性者需至少满足两项核心临床症状，且对MRI表现提出了更严格的要求[6]。病例1以肢体麻木为首发表现，曾被诊断为“腰椎间盘突出”，给予物理治疗后麻木症状未见好转，且逐渐出现双下肢无力，完善脊髓MRI检查发现胸髓异常信号，血清及CSF中AQP4-IgG阳性，最终确诊为NMOSD。该患者的临床演变过程提示临床医生，当NMOSD以非视神经炎起病时需引起警惕，应及时完善实验室及脊髓段的影像学检查，对疑似病例进行AQP4-IgG检测尤为重要。病例2以视神经炎和脊髓炎症状起病，脊髓MRI病变大于3个连续椎体节段，满足诊断AQP4-IgG阴性NMOSD的MRI附加条件，疾病演变过程符合典型NMOSD。但需注意的是，该患者甲状腺素水平低于正常水平，目前虽无明显症状、体征，但需在后续随访过程中定期监测患者甲状腺功能。Li等研究发现高达30%的NMOSD患者合并存在自身免疫性甲状腺疾病[7]，且NMOSD患者低甲状腺素综合征的发生率明显高于健康对照者[8]。

以脊髓炎起病的NMOSD病变主要累及中央管周围，MRI是最重要的辅助检查手段。纵向延伸的长节段横贯性损害是NMOSD最具特征性的影像表现，矢状位多表现连续病变，其纵向延伸一般超过3个椎体节段以上，少数病例可纵贯全脊髓。轴位病变多累及中央灰质和部分白质，呈圆形或H型[6]。该两例患者脊髓轴位T2像均可见典型H型病变。病例2入院后进行MRI检查可见脊髓病变连续且长度大于3个椎体节段，出院后复查MRI可见脊髓病变缓解，故对NMOSD患者进行动态MRI检查有助于了解患者病情演变。CSF检查对NMOSD的诊断具有一定意义，NMOSD患者CSF典型表现为白细胞显著增高、蛋白增多，OB阳性率仅为15%～30%。病例1 CSF白细胞数、蛋白定量正常，OB阳性，呈不典型改变。病例2 CSF检查结果较为典型。

临床上NMOSD需要与以下疾病相鉴别：(1)MOG-IgG相关疾病(MOG-IgG associated disorders，MOGAD)：MOG-IgG检测呈阳性，临床表型以视神经炎多见，余临床表型包括脊髓炎、脑干脑炎、脑膜炎等。约50%的视神经炎临床表型可见特征性影像学表现，即MRI增强扫描见强化延伸至眶内组织。脊髓炎临床表型特异性影像学表现为T2像轴位呈现“H”样高信号，矢状位上病灶多为沿脊髓前侧的线样高信号，周围伴有云雾状T2高信号[9]。(2)自身免疫性胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)星形胶质细胞病：临床表现多为脑膜、脑、脊髓、视神经受累或各种症状的组合，MRI可见脑室旁线样放射状强化和(或)脊髓长阶段受累伴中央强化病灶，GFAP-IgG检测阳性[10]。(3)急性播散性脑脊髓炎：多见于儿童及青壮年，多有前驱感染史或疫苗接种史，多为单相型病程，病变主要累及脑及脊髓白质。

NMOSD治疗分为急性期治疗和序贯治疗。急性发作期首选大剂量激素冲击疗法，可减轻体内炎性反应及免疫反应，进而减少组织内淋巴细胞和单核细胞浸润，降低AQP4-IgG滴度，促进血脑屏障完整性恢复[11]。文献报道AQP4-IgG阳性患者较阴性患者复发风险更高，疾病症状更重[12]。故对AQP4-IgG阳性患者在序贯治疗时可使用利妥昔单抗，以降低患者致残率及复发率。而对于病例2患者，其血清及CSF MOG-IgG阴性，其复发风险相对较低，结合患者病情及经济状况暂缓启动长期免疫抑制剂治疗，对患者进行密切随访。