超声内镜对胃癌TN分期诊断准确性的Meta分析*

唐榛，杨亚玲，李雪，文黎明

（四川绵阳四〇四医院消化内科，四川绵阳621000）

胃癌是全世界范围内发生率较高的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率分别位列世界第4和第3[1]。我国胃癌发病率和病死率位列第2，仅次于肺癌，高出全球平均水平[2]。由于胃癌不具备典型的临床症状，患者就诊时通常已进入进展期，严重影响患者生命健康[3]。胃癌的筛查通常采用血清学测定（血清肿瘤标志物、血清胃蛋白酶原、Hp感染和血清胃泌素-17）和内镜检查（高清内镜精查、磁控胶囊胃镜和电子胃镜）[4]。准确的胃癌分期对于指导临床医师进行诊疗有着重要作用。国际上常使用胃癌AJCC/UICC TNM分期（第8版），根据肿瘤浸润胃壁的深度分为TX、T0、Tis、T1、T2、T3和T4期，根据区域淋巴结转移情况分为NX、N0、N1、N2和N3期，根据远处转移情况分为M0和M1期，还根据TNM的不同组合进一步分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期[5]。超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS）有效地融合了超声和内镜技术，从1980年出现，经过多年的发展，在消化道病变诊疗方面发挥着不可或缺的作用[6]。本研究旨在明确EUS在诊断胃癌TN分期中的价值，以期为临床工作提供一定的帮助。

1 资料与方法

1.1 文献检索

文献检索的数据库包括PubMed、Web of Science、CNKI、万方与维普中文等，设置检索年限为建库至2020年4月。检索国内外关于EUS对胃癌TN分期诊断准确性的已发表且能获取全文的文献，同时对纳入研究的文献开展追加检索，从而保证所获取资料的完备性。设置中文检索词为：超声内镜、内镜超声、胃癌和分期；设置英文检索词为：EUS、endoscopic ultrasonographic、gastric cancer和staging。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准①以评估EUS在诊断胃癌TN分期的准确性作为研究目的；②已公开发表；③能直接或间接获得临床数据资料（四格表）；④诊断的金标准为术后病理学；⑤患者术前接受了EUS检查；⑥样本量不少于50例。

1.2.2 排除标准①无法检索到全文，或者缺乏完备的数据资料，无法提取四格表信息；②术后未行病理学检查证实；③文摘、综述、讲座和述评类文献；④样本量小于50例。

1.3 文献质量评价

采用诊断试验质量评价工具（QUADAS-2）评估文献质量[7]，经过评估“病例选择”“待评价试验”“金标准”和“病例流程与进展状况”，得出每部分的偏倚风险。判定某部分为“低风险”的条件是该范围内的所有相关问题均评价为“是”，若某部分被评价为“高风险”，则该部分中有一个或多个问题答案为“否”，其余情况判断为“不清楚”。指定两名学者独自进行评价，若出现不同意见或存在争议时，两位学者通过讨论解决分歧。

1.4 资料提取

提取的相关资料包括：作者、发表时间、国家与地区、样本量、样本年龄跨度与均值和金标准等，指定两名研究人员负责，若出现不同意见，或存在争议，两名研究人员通过讨论解决分歧。

1.5 统计学方法

选用Meta-Disc 1.4软件进行Meta分析，采用Cochran’sQ检验与I 2检验进行异质性检验：P＞0.1且I2≤50%为研究间具有同质性：采用固定效应模型（fixed effects models，FEM）对灵敏度（sensitivity，Se）、特异度（specificity，Sp）、约登指数（Youden's index，YI）、诊断优势比（diagnostic odds ratio，DOR）、阳性似然比（positive likelihood ratios，LR+）和阴性似然比（negative likelihood ratios，LR-）等指标进行计算，并完成汇总受试者工作特征曲线（summary receiver operating characteristic，SROC）绘制，计算曲线下面积（area under curve，AUC）；P≤0.1且I2＞50%则判定研究间存在异质性：选用随机效应模型（radom effects models，REM）对相关指标进行计算，并完成SROC绘制，计算AUC。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献纳入情况

围绕相关检索词展开检索，共获得1 097篇相关文献（中文文献为435篇，英文文献为662篇），对标题和摘要进行阅读后，排除综述类文献、重复文献及与本研究无关的文献，合计1 020篇。初步筛选得到77篇文献，获取全文并仔细阅读，排除49篇文献。其中，14篇只探讨了EUS对诊断淋巴结转移与否准确性的研究，未行进一步的N0、N1和N2分期，8篇样本量＜50例，16篇无法获得四格表资料，11篇将食管癌与胃癌一起研究，未细分食管与胃。最终纳入28篇文献[8-35]，涉及胃癌患者共3 130例。文献筛选流程见图1。纳入文献质量和基本特征见表1和2。

图1 文献筛选流程Fig.1 Flow chart of study selection

表1 纳入文献质量评价结果Table 1 Quality assessment of included literatures

表2 纳入研究的文献基线特征Table 2 Basic characteristics of included literatures

2.2 Meta分析结果

2.2.1 EUS诊断胃癌T分期的准确性①T1期：Se为0.81（95%CI：0.79～0.84），Sp为0.96（95%CI：0.96～0.97），YI为0.77，LR+为20.38（95%CI：13.57～30.59）、LR-为0.22（95%CI：0.17～0.28），DOR为116.99（95%CI：69.02～198.30），AUC为0.97（图2A）；Spearman相关系数等于0.004（P=0.986），提示28篇纳入文献间无由阈值效应而导致的异质性；②T2期：Se为0.68（95%CI：0.65～0.71），Sp为0.88（95%CI：0.87～0.89），YI为0.56，LR+为6.33（95%CI：5.17～7.75），LR-为0.32（95%CI：0.26～0.41），DOR为21.08（95%CI：14.22～31.26），AUC为0.89（图2B）；Spearman相关系数等于-0.292（P=0.131），提示28篇纳入文献间无由阈值效应而导致的异质性；③T3期：Se为0.80（95%CI：0.78～0.82），Sp为0.86（95%CI：0.84～0.87），YI为0.66，LR+为5.71（95%CI：4.49～7.26），LR-为0.24（95%CI：0.20～0.29），DOR为25.53（95%CI：18.94～34.42），AUC为0.90（图2C）；Spearman相关系数等于0.192（P=0.329），提示28篇纳入文献间无由阈值效应而导致的异质性；④T4期：Se为0.72（95%CI：0.68～0.77），Sp为0.97（95%CI：0.94～0.97），YI为0.69，LR+为18.33（95%CI：14.82～22.66），LR-为0.31（95%CI：0.22～0.44），DOR为67.52（95%CI：49.91～91.34），AUC为0.95（图2D）；Spearman相关系数等于0.101（P=0.615），提示28篇纳入文献间无由阈值效应而导致的异质性。

图2 EUS诊断胃癌T分期的SROC曲线Fig.2 SROC curve for diagnosis of T staging of gastric cancer by EUS

2.2.2 EUS诊断胃癌N分期的准确性①N0期：Se为0.81（95%CI：0.79～0.83），Sp为0.79（95%CI：0.77～0.80），YI为0.60，LR+为4.67（95%CI：3.36～6.00），LR-为0.23（95%CI：0.17～0.31），DOR为23.03（95%CI：15.18～34.95），AUC为0.90（图3A）；Spearman相关系数等于0.215（P=0.272），提示28篇纳入文献间无由阈值效应而导致的异质性；②N1期：Se为0.60（95%CI：0.57～0.63），Sp为0.77（95%CI：0.76～0.79），YI为0.37，LR+为2.83（95%CI：2.36～3.40），LR-为0.48（95%CI：0.40～0.58），DOR为6.28（95%CI：4.49～8.78），AUC为0.78（图3B）；Spearman相关系数等于0.066（P=0.737），提示28篇纳入文献间无由阈值效应而导致的异质性；③N2期：Se为0.49（95%CI：0.46～0.52），Sp为0.92（95%CI：0.90～0.93），YI为0.41，LR+为5.75（95%CI：4.20～7.88），LR-为0.51（95%CI：0.41～0.63），DOR为13.27（95%CI：8.31～21.17），AUC为0.85（图3C）；Spearman相关系数等于-0.002（P=0.993），提示28篇纳入文献间无由阈值效应而导致的异质性。

图3 EUS诊断胃癌N分期的SROC曲线Fig.3 SROC curve for diagnosis of N staging of gastric cancer by EUS

2.3 Meta回归与亚组分析

根据所纳入研究文献的特点，针对研究年限（1991年—2009年和2010年—2019年）、国籍（中国和其他）、研究类型（前瞻性研究和回顾性研究）和样本量（＜142例和＞142例），分别对T1、T2、T3、T4、N0、N1和N2期进行Meta回归分析，以寻求不同分期异质性的来源。

2.3.1 T1期EUS用于胃癌T1分期诊断，国籍可能是引起各研究间异质性的原因（P=0.012）。亚组分析发现：不同年代诊断效能相差不大（AUC分别为0.97和0.96），中国的诊断效能较其他国家高（AUC分别为0.98和0.95），前瞻性研究的诊断效能高于回顾性研究（AUC分别为0.96和0.95），样本量较小的研究诊断效能高于样本量较大的研究（AUC分别为0.97和0.90）。

2.3.2 T2期EUS用于胃癌T2分期诊断，样本量可能是引起各研究间异质性的原因（P=0.037）。亚组分析发现：2010年以前的研究诊断效能高于2010年以后的研究（AUC分别为0.94和0.92），不同国家的诊断效能相差不大（AUC分别为0.92和0.91），前瞻性研究的诊断效能低于回顾性研究（AUC分别为0.92和0.94），样本量较小的研究诊断效能稍低于样本量较大的研究（AUC分别为0.92和0.94）。

2.3.3 T3期年限、国籍、研究类型和样本量均与研究间的异质性无关（P＞0.05）。亚组分析发现：样本量较小的研究中EUS对胃癌T3分期的诊断效能稍高于样本量较大的研究（AUC分别为0.91和0.89），不同年代（AUC分别为0.91和0.90）、不同国籍（AUC分别为0.90和0.90）和不同研究类型（AUC分别为0.91和0.90）的诊断效能相差不大。

2.3.4 T4期年限、国籍、研究类型以及样本量均与研究间的异质性无关（P＞0.05）。亚组分析发现：2010年以前的研究诊断效能高于2010年以后的研究（AUC分别为0.98和0.97），中国EUS对胃癌T4分期的诊断效能低于其他国家（AUC分别为0.96和0.99），前瞻性研究的诊断效能高于回顾性研究（AUC分别为0.99和0.95），样本量较小的研究EUS对胃癌T4分期诊断效能低于样本量较大的研究（AUC分别为0.96和0.98）。

2.3.5 N0期EUS用于胃癌N0分期诊断，国籍可能是引起各研究间异质性的原因（P=0.034）。亚组分析发现：2010年以前的研究诊效能低于2010年以后的研究（AUC分别为0.86和0.92），中国的诊断效能高于其他国家（AUC分别为0.94和0.86），前瞻性研究的诊断效能稍低于回顾性研究（AUC分别为0.88和0.90），样本量较小的研究诊断效能高于样本量较大的研究（AUC分别为0.91和0.85）。

2.3.6 N1期EUS用于胃癌N1分期诊断，样本量可能是引起各研究间异质性的原因（P=0.010）。亚组分析发现：2010年以前的研究诊断效能低于2010年以后的研究（AUC分别为0.78和0.82），不同国籍的诊断效能相差不大（AUC分别为0.80和0.80），前瞻性研究的诊断效能高于回顾性研究（AUC分别为0.82和0.79），样本量较小的研究诊断效能高于样本量较大的研究（AUC分别为0.82和0.71）。

2.3.7 N2期EUS用于胃癌N2分期诊断，国籍可能是引起各研究间异质性的原因（P=0.003）。亚组分析发现：2010年以前的研究诊断效能高于2010年以后的研究（AUC分别为0.92和0.80），中国的诊断效能低于其他国家（AUC分别为0.83和0.94），前瞻性研究的诊断效能高于回顾性研究（AUC分别为0.86和0.80），样本量较小的研究诊断效能高于样本量较大的研究（AUC分别为0.82和0.77）。

3 讨论

随着经济的发展和时代的进步，医疗水平较以往有了质的飞越，许多疾病得以被发现并治愈，但恶性肿瘤依然是现今不能彻底解决的难题。胃癌的发病率与病死率一直以来都处于较高水平，准确的胃癌分期能够正确地指导临床医生采取适宜的治疗手段。早期胃癌（病变侵及黏膜层或黏膜下层，不管有无淋巴结转移）可采用内镜下黏膜切除术和内镜黏膜下剥离术等治疗方法，5年生存率可达90%以上；进展期胃癌（病变侵犯肌层或肌层以上）可考虑靶向疗法、放化疗和外科手术等治疗方法[36]。可见，提高胃癌分期诊断的准确性非常关键，若分期过度，可能导致手术范围扩大，对患者造成不必要的伤害，甚至可能失去外科手术的机会，从而只能采取放化疗等保守手段；若分期过低，则可能导致手术范围过小，进而增加术后残余病灶复发和转移的风险[37]。传统的分期方法有EUS、CT和MRI等，在胃癌TN分期上，EUS具有更接近病灶的优势，准确率和清晰度比单纯使用CT或MRI都高，并且可以避免CT辐射带来的危害，较MRI的成本更低。BHANDARI等[38]研究发现，EUS诊断胃癌T分期的准确率较CT具有明显优势，Se和Sp分别为82.4%和69.1%、96.0%和94.4%；在N分期上，EUS与CT诊断准确率相似。林秉凇[28]的研究也得出同样的结论。关于EUS与MRI的诊断价值比较，LEI等[39]发现，EUS诊断胃癌T分期的准确率（86.84%）高于MRI（73.68%），而诊断胃癌N分期，两者准确率相似。还有研究[34，40]显示，EUS诊断胃癌T分期的准确率明显优于胃超声造影，N0和N1期的准确率与胃超声造影相当，N2、N3期和M分期准确率低于胃超声造影。因此，EUS依然为现今诊断胃癌术前分期的第一选择，CT和MRI则为替代选择。

本研究对全球相关文献进行了检索，分析了EUS诊断胃癌TN分期的准确性，纳入文献28篇，含3 130例胃癌患者。Meta分析结果显示：①EUS诊断胃癌TN分期的Se分别为：T1期81.0%、T2期68.0%、T3期80.0%、T4期72.0%、N0期81.0%、N1期60.0%、N2期49.0%；Sp分别为：T1期96.0%、T2期88.0%、T3期86.0%、T4期97.0%、N0期79.0%、N1期77.0%、N2期92.0%。EUS诊断胃癌T分期准确率较高，N0和N1期的准确率尚可，而诊断N2期的准确率较低，可能是因为EUS探查范围较小、穿透能力有限，所以无法探及较远处的淋巴转移情况，并且容易受周围脏器、操作者主观意识及临床经验的影响[26]；②EUS诊断胃癌TN分期的AUC值均较高（T1～T4分别为0.97、0.89、0.90和0.95；N0～N2分别为0.90、0.78和0.85）。一般认为，诊断试验的诊断价值完美、很好、一般和较低时，所对应的AUC值分别为0.85～0.95、0.70～0.85和0.50～0.70。由此可知，EUS在胃癌TN分期中具有较高的诊断价值，尤其是T1和T4期。但临床上依然存在分期过度或不足的情况，可能与操作者的操作技术、个人的临床经验和仪器设备的精度差异有关，这就要求操作者应熟练掌握操作技术、积累丰富的临床经验。吴琼等[27]研究发现，将EUS与螺旋CT联合使用，可以减少上述情况的发生。此外，黄健等[41]研究发现，MRI检查能够有效地弥补EUS对于诊断胃癌N分期及判断远处转移情况的不足。

本研究存在以下局限性：①纳入文献在年份上存在较大跨度（1991年—2019年），纳入的其他国家文献中，大部分未行N3期相关研究，所以本研究未行N3期的数据分析；②检索范围仅涉及全球已报道的中英文研究成果，存在遗漏用其他语言发表的文献，有语言偏倚存在；③只对常见引起异质性的因素进行了分析，可能还存在其他引起异质性的因素。

综上所述，EUS在胃癌TN分期的诊断中诊断效能较高，可作为胃癌术前诊断和分期的关键方法，临床上对于胃癌术前分期与诊断，在首选EUS的前提下，可以考虑联合CT或MRI，以此来获得更准确的胃癌分期，从而指导临床医师采取适宜的方法进行诊疗。