化痰助运通络方治疗痰瘀互结型非酒精性脂肪肝肝纤维化临床研究∗

郭召平，苏 琴，黄天生，2△

1 上海市嘉定区中医医院，上海 201800；2 上海中医药大学附属光华中西医结合医院

非酒精性脂肪性肝病（non alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种无过量饮酒史，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变性为主要特征的临床病理综合征［1］，有数据显示在我国发病率约11%～15%［2］，其中发生肝纤维化的比例达25%［3］。肝纤维化是NAFLD 进展为肝硬化的重要中间病理过程［4］。有研究显示，约20%的NAFLD 患者可进展为肝硬化，另有部分患者可演变为亚急性肝衰竭和肝细胞肝癌［5］。约40%肝纤维化患者进展到终末期肝硬化出现并发症时多无症状［6］，然而肝纤维化是可逆转的，只有进展到肝硬化阶段才无法逆转［7-9］。可见早期诊治肝纤维化是阻止NAFLD病情发展的关键。本研究采用化痰助运通络方治疗NAFLD肝纤维化，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料病例来自上海市嘉定区中医医院2016 年1 月至2018 年8 月NAFLD 患者。按1∶1进行随机分组，每组样本量为39 例。因对照组病例脱落1 例，实收录病例77 例（治疗组39 例，对照组38 例）。两组患者基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者基线资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010 年修订版》［1］制定：1）无饮酒史或饮酒折合乙醇量＜每周140 g（女性＜每周70 g）；2）除外病毒性肝炎、药物性肝病等其他可致脂肪肝的特定疾病；3）血清肝纤维化指标异常；4）B 超具备以下3 项中的2 项：（1）肝脏近场回声弥漫性增强，回声强于肾脏；（2）肝内胆道结构显示不清；（3）肝内远场回声衰减。

1.2.2 中医证侯诊断标准 参照《非酒精性脂肪性肝炎诊疗方案》［10］中痰瘀互结证，主症：肝区不适，胁肋疼痛、痛有定处；次症：食欲减退，脘腹胀满，乏力，恶心欲吐，肢体困重，大便稀溏或黏腻，舌暗红或有瘀点、瘀斑，苔白或腻，脉涩或弦涩。凡具备主症3项或／和次症2项者，即可诊断。

1.3 纳入标准1）符合西医及中医证型诊断标准；2）年龄18～75 岁；3）性别不限；4）签署知情同意书。

1.4 排除及剔除标准1）合并严重心、肝、肾等疾病者；2）精神疾病、智力障碍者和孕妇；3）不符合纳入标准者；4）研究过程中依从性差，不能遵从治疗方案进行临床研究者。

1.5 治疗方法治疗组予化痰助运通络方，药物组成：苦参15 g，虎杖15 g，玉米须30 g，皂角刺10 g，威灵仙10 g，丹参15 g，红花10 g。上述药物煎取100 mL，每天2次，早晚分服。对照组予易善复（赛诺菲北京制药有限公司，国药准字H20059010，规格：228 mg）每次456 mg，每日3次。中药煎剂和西药均由本院药剂科统一制备和提供。两组疗程均为24周。

1.6 观察指标

1.6.1 临床症状评分 根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》［11］，按照患者症状轻重分为无、轻、中、重4个等级，分别记为0、1、2、3分。

1.6.2 肝纤维化血清指标 透明质酸(hyaluronic acid，HA)、血清Ⅲ型前胶原氨端肽（procollagenⅢPcⅢ）、血清Ⅳ型胶原蛋白（type Ⅳcollagen，Ⅳ-C）、层黏连蛋白（laminin，LN）。所有研究对象早晨空腹抽取静脉不抗凝血，分离血清，置-20℃冰箱保存，采用放免法集中专人同批检测。

1.6.3 肝功能主要生化指标 谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，AKP），于清晨空腹采血后送检化验室。

1.6.4 血脂 甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL），于清晨空腹采血后送检化验室。Fibro-scan(瞬时弹性扫描仪，FS)硬度值。

1.6.5 疗效标准 根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》［11］制定。临床控制：症状分级减少3级，肝功能、血脂等检查均正常；显效：症状分级减少2 级，肝功能、血脂等检查改善率＞60%；有效：症状分级减少1 级，肝功能、血脂等改善率＞30%；无效：达不到上述标准者，肝功能、血脂等无明显改善。

疗效指数=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%

1.7 统计学方法采用SPSS 19.0 软件分析数据，计量资料以表示，符合正态分布且方差齐性者采用t检验，不符合采用M（P25，P75）表示，采用秩和检验，计数资料采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床症状两组治疗后胁肋胀痛、脘腹胀满等症状评分比较差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后临床症状评分比较［M（P25，P75）］ 分

2.2 肝功能、血脂、肝纤维化指标及FS两组治疗后γ-GT、AKP、PCⅢ、HA、Ⅳ-C、LN 等比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3—5。

表3 两组患者治疗前后肝功能比较（） U/L

表3 两组患者治疗前后肝功能比较（） U/L

注：与治疗前比较，**表示P＜0.05；治疗后与对照组比较，#表示P＞0.05，##表示P＜0.05

表4 两组患者治疗前后血脂比较（） mmol/L

表4 两组患者治疗前后血脂比较（） mmol/L

注：与治疗前比较，**表示P＜0.05；治疗后与对照组比较，#表示P＞0.05

表5 两组患者治疗前后肝纤维化指标及FS硬度值比较（）

表5 两组患者治疗前后肝纤维化指标及FS硬度值比较（）

注：与治疗前比较，*表示P＞0.05，**表示P＜0.05；治疗后与对照组比较，#表示P＞0.05，##表示P＜0.05

2.3 临床疗效治疗组临床控制9 例，显效20例，有效8 例，无效2 例，总有效率为94.9%（37/39）；对照组临床控制5 例，显效8 例，有效18 例，无效7例，总有效率81.6%（31/38）；两组总有效率比较差异有统计学意义（χ2=27.775，P＜0.05）。

3 讨论

虽然肝活检是公认的诊断肝纤维化的金标准，但由于有创伤性导致临床接受率不高[12]。因此，无创性肝纤维化诊断手段是当前研究的热点，目前血清肝纤维化指标、FS 是主要的诊断手段。HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN 是常用的判断肝纤维化程度的非创伤性指标[13]。FS 是新近开展的通过检测肝脏硬度值来诊断肝纤维化程度的指标，具有无创、无痛、简便快速的优点[14]，其诊断显著肝纤维化的阳性预测值高达94.71%[15]。

中医学无NAFLD 肝纤维化病名，依其疾病特点归属于“肝癖病”范畴，病位在肝，与脾相关，本病患者多饮食无度，肥甘不节，脾胃运化不及，水谷不化精微，转成痰湿，遂见腹满体丰之形。“痰湿”为病之祸首[16]。痰湿内停，气机郁滞，久则肝络瘀阻，痰瘀互结，气血津液不达，肝木乏养而失条达之性，故成纤维化。有学者发现重度NAFLD中以痰瘀互结型多见[17]。痰瘀互结型患者的PCⅢ、Ⅳ-C 等明显高于其他证型，表明痰瘀互结可能是脂肪肝向肝纤维化发展的主要病机[18]。本研究结果发现，化痰助运通络方与易善复比较，在改善胁肋胀满等症状方面存在统计学差异（P＜0.05），证实了活血化瘀通络是治疗NAFLD 肝纤维化的有效方法，验证了“痰瘀互结”是本病主要病机的正确性。化痰助运通络方是治疗NAFLD 肝纤维化的验方，方中苦参为君，健脾燥湿，荡涤湿火；虎杖、玉米须为臣，虎杖利湿通便，玉米须渗湿利尿，俾痰湿从二便而出；脾气苏，则乏力轻、胃纳增、肢重缓，便溏减。肝主升发之机，肝为痰蒙，气机不展，肝络不畅，气滞络阻而痰湿难行。皂角刺散结通络；威灵仙通行十二经络；丹参养血活血；红花活血通经，四者共为佐使药。肝气疏，肝络畅，瘀血散，故胁痛、腹胀等得缓。化痰助运通络方较易善复在改善HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN方面有统计学差异（P＜0.05），可能与丹参、红花等药物的抗纤维化作用有关[19-21]。肥大的脂肪细胞压迫胆管可引起γ-GT 的升高[22]。化痰助运通络方在改善γ-GT、AKP 方面优势明显（P＜0.05），可能与本方减少肝内脂肪浸润有关[23]。两组在改善ALT、AST、血脂方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），推测方中健脾化痰药物改善肝功能与血脂代谢作用[24]与易善复相当。两者在改善FS方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），可能主要与观察时间偏短有关。

综上所述，化痰助运通络方能改善NAFLD 肝纤维化患者的临床症状，改善血清肝纤维化等部分指标，是治疗NAFLD肝纤维化的一种有效方法。