柴芩承气汤潜在作用的生物信息学预测*

张辰龙，张玉梅，李鹏飞，王玉洁

厦门大学附属翔安医院中医科，厦门 福建361000

柴芩承气汤（Chaiqin Chengqidecoction，CQCQD）由“大承气汤”加柴胡、黄芩、茵陈、栀子组成，具有峻下热结、行气消痞、疏肝解郁、清热解毒之功。该方是四川大学华西医院蒋俊明教授在传统热病理论指导下，以卫气营血辨证和脏腑辨证为基础，结合急性胰腺炎“阳明腑实”的病机特点，遵循“阳明腑实应用下法，证治相符，攻伐大邪，遏制燎原之势”“六腑以通为用”“热者，清之”的中医理论，提炼出“益气救阴、活血化瘀、通里攻下、清热解毒”的治疗大法，拟定了CQCQD［1］。该方在临床使用20 余年，大量临床实践证实其治疗重症急性胰腺炎急性期疗效显著［2-4］。

中医有“异病同治”概念，即同样是阳明腑实证，可能诊断的病名不同，因此本研究拟采用文献回顾分析法和生物信息学技术，对CQCQD 现有文献进行归纳总结，并预测其潜在的新作用，为CQCQD的新适应症提供数据支持。

1 资料与方法

1.1 资料来源与数据分析方法在中国知网（CNKI）数据库中以“柴芩承气汤”为主题词进行检索，共得到135篇文献（截止2020年8月31日），选择导出格式为Refworks；在PubMed（legacy 版）数据库中分别以“Chaiqin Chengqidecoction”并“CQCQD”为检索词，得到25 篇文献（截止2020 年8月31 日），保存为XML格式。以上两部分数据均导入软件CiteSpace5.7.R1（64-bit）中，并将XML 格式转化成WoS格式。数据分析以关键词作为分析节点类型，输出结果以图片和数字形式展示［5］。

1.2 中药生物信息学分析登录BATMAN-TCM：a Bioinformatics Analysis Tool for Molecular Mechanism of Traditional Chinese Medicine［6］，首先选择example1，输入“DA CHENG QI TANG”；再选择example4，分别输入cluster1=CHAIHU，Cluster2=HUANGQIN，Cluster3=ZHIZI，Cluster4=YINCHEN；参数设置为：每个成分被预测潜在靶点（包括已知靶点）的得分≥20，P值设置≤0.05。在输出结果中突出显示P≤0.05 的KEGG pathway/GO terms/TTD disease/OMIM disease 的结果，并按照P值排序后采用GraphPad Prism5制图［7］。

2 结果

2.1 相关病种、作用机制及实验方法目前相关研究主要集中在重症急性胰腺炎方面，其他疾病领域涉及甚少，见表1—2。

表1 国内CiteSpace分析结果

2.2 生物信息学分析

2.2.1 TTD 富集分析 通过TTD 数据库富集分析共得到数据65 条，以CQCQD 中8 味中药预测治疗疾病范围，疾病名称数以P≤0.05且疾病数≥2的疾病名共有34种。见图1。

2.2.2 OMIM 富集分析 OMIM 富集共得到数据159 条，以CQCQD 中8 味中药预测治疗疾病范围，疾病名称数以P≤0.05 且疾病数≥2 的疾病名共有11种。见图2。

表2 英文CiteSpace分析结果

图1 TTD富集分析

图2 OMIM富集分析

2.2.3 KEGG 富集分析 KEGG 富集分析共得到数据98 条，以CQCQD 中8 味中药预测可能作用机制，结果P≤0.05且通路名称数≥5的共有34种，见图3。

图3 KEGG富集分析

2.2.4 GO 富集分析 GO 富集分析共得到数据141 条，以CQCQD 中8 味中药预测靶基因数目，结果P≤0.05 的靶基因数目共有105 条，靶基因总数≥1000个的通路名称共29条，见图4。

图4 GO富集分析

3 结论

3.1 适应症范围的扩大柴芩承气汤由大承气汤化裁而来，主治阳明腑实证，大便不通，频转矢气，脘腹痞满，腹痛拒按，按之则硬，甚或潮热谵语，手足濈然汗出，舌苔黄燥起刺，或焦黑燥裂，脉沉实［8］。可见柴芩承气汤可用于重症急性胰腺炎、急性单纯性肠梗阻、急性胆囊炎、呼吸窘迫综合症、挤压综合征、急性阑尾炎等的治疗。从中、英文文献CiteSpace 回顾研究可以看出，目前临床使用主要集中于重症急性胰腺炎、腹胀、肾损伤、腹部疼痛、肝损伤、肠功能障碍。根据TTD disease/OMIM disease 分析结果推测，柴芩承气汤亦可适用于除重症急性胰腺炎外的两个数据库预测的病种，如能正确使用，可为疾病的治疗增加中医药治疗手段。

3.2 科研关注点的扩大从文献回顾分析中得出，目前针对柴芩承气汤的研究多集中在常见临床指标方面，基础实验研究主要集中在炎症、免疫和肠道动力学方面；研究方法多采用动物实验［9-10］。根据KEGG 分析结果推测，柴芩承气汤亦可能通过调节钙超载来治疗重症急性胰腺炎；今后柴芩承气汤基础实验研究可选择更多的信号通路来揭示其作用机理符合中药多成分多靶点治疗疾病的事实，可弥补目前中药机制研究中多个通路交互作用时，通过人为阻断形成单一通路研究的缺陷，反映中药在体内的真实作用机制。

基因作为中药体内代谢及药效发挥的重要环节，以调控基因表达和基因修饰为研究方向，以多组分、多环节、多靶点的体内代谢研究为重点，有助于研究中药体内代谢过程、作用靶点和分子机制［11-13］；根据GO 分析结果推测，柴芩承气汤中的8味中药各自可能对如“2.2.4”项下所示通路上各靶基因表达有相应干预作用。提示，可在高通量基因芯片筛选的基础上，结合生物信息学技术进行柴芩承气汤中各中药体内代谢系统方面的深入研究，为中药现代化研究打开新局面。

柴芩承气汤目前临床多用于重症急性胰腺炎的治疗，在其他病种治疗方面使用率较低。本研究通过中药生物信息学分析，且从分子和基因水平预测出柴芩承气汤可用于除了重症急性胰腺炎之外的诸多疾病，对柴芩承气汤在其他病种中的应用奠定了理论基础。然而生物信息学的预测结果存在不确切性，对于预测结果可以先从实验室开始，同时结合中医临床辨证论治过程，共同判定中药处方的新适应症，以保证中医药临床新适应症使用的安全性和确切性。