两种甘精胰岛素制剂对糖尿病患者疗效及安全性的系统评价

郭亚慧

大理白族自治州人民医院，云南 大理 671000

糖尿病是一种慢性代谢性疾病，血糖波动，会加速糖尿病慢性并发症的发生与发展［1］。只有在降低血糖水平的同时减少血糖的波动，才是较为理想的血糖控制方案。甘精胰岛素是一种长效人胰岛素类似物，借助重组DNA 技术所研发出来，通过促进脂肪和骨骼肌等周围末梢组织对葡萄糖的摄取、抑制肝葡萄糖的产生，从而降低血糖［2］。其经皮下注射，从六聚体解聚，成为具有生物活性的单体，24 h 持续降糖，无峰值，控糖更为平稳，使患者血糖能够保持全天稳定、减少低血糖发生率［3-4］。目前国内有两种甘精胰岛素制剂广泛应用于临床，两者均通过基因工程技术合成［5-6］。其国产制剂重组甘精胰岛素（长秀霖）［7］，于2008 年上市，临床应用广泛，疗效肯定。而甘精胰岛素（来得时）为原研药，与长秀霖结构和性质相同，其上市时间更早，目前在临床上已有较为丰富的临床应用经验。目前国内单个的关于来得时与长秀霖疗效及安全性比较的研究，代表性差，样本量相对较小，且系统评价尚未见报道。本研究通过比较长秀霖与来得时治疗糖尿病患者的疗效及安全性，以明确以上两种制剂之间是否存在差异，进而为临床应用提供更多的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

经计算机检索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、万方数据库、CNKI、VIP及CBM，检索时限从建库至2020 年10 月，采用主题词与自由词相结合的方式进行检索。中文检索词：“甘精胰岛素”“重组甘精胰岛素”“糖尿病”“随机对照试验”；英文检索词:“insulin glarg ine”“insulinbasalin”“diabetes mellitus”“randomized controlled trial”。以CNKI 为例，具体检索策略为：#1 甘精胰岛素；#2 重组甘精胰岛素；#3 糖尿病；#4#1AND#2AND#3。

1.2 方法

1.2.1文献纳入标准（1）随机对照试验（RCT），无论是否使用盲法或分配隐藏，语种限定为中文和英文。（2）符合1999 年世界卫生组织（WHO）的糖尿病诊断标准，且年龄均大于或等于18 岁的糖尿病患者。（3）干预措施。试验组：重组甘精胰岛素（国产制剂）皮下注射，1 次/d；对照组：予甘精胰岛素（进口制剂）皮下注射，1 次/d，药物剂量疗程、是否合并用药均不限。（4）结局指标。疗效评价指标:①空腹血糖（mmol/L）；②餐后2 小时血糖（mmol/L）（2 hPG）；③凌晨02 时血糖（mmol/L）（02 PG）；④糖化血红蛋白（%）；⑤血糖达标时间（d）；⑥胰岛素用量（U·kg-1·d-1）。药物安全性及低血糖发生评价指标：①血清肌酐（μmol/L）；②尿素氮（mmol/L）；③谷草转氨酶（AST）（U/L）；④谷丙转氨酶（ALT）（U/L）；⑤低血糖发生率。

1.2.2文献排除指标（1）无明确诊断标准，或糖尿病诊断不明确的临床研究；（2）非RCT 或注明RCT实验但方法学严重错误；（3）妊娠期或哺乳期妇女；（4）合并严重心脑血管疾病者；（5）尚未公开发表或缺乏临床研究数据的文献；（6）重复发表的文献。

1.2.3研究的方法学质量评价及资料提取文献质量采用Cochrane 系统评价手册推荐的，针对RCT的偏倚风险评估工具进行评价，包括：（1）是否采用正确的随机化方法；（2）是否实施分配隐藏；（3）对研究对象及方案实施者是否采用盲法；（4）对研究结果测量者是否采用盲法；（5）结果数据报告是否完整；（6）是否存在选择性报告研究结果；（7）是否存在其他偏倚风险。由两名评价员分别对纳入研究的文献进行独立评估，如遇分歧，讨论解决。提取资料信息包括:作者姓名、发表时间、样本量、各组例数、年龄、性别比、疗程、干预措施、结局指标等。

1.3 统计学方法

采用Rev Man 5.3 软件对各项结局指标进行统计分析。计量资料（如治疗后HbA1c 水平变化）采用加权均数差（WMD）及其95% CI 为效应分析统计量，计数资料（治疗后低血糖发生率）采用相对危险度（RR）及其95% CI 为效应分析统计量。采用χ2检验分析各研究结果间统计学异质性，以I2定量评估异质性大小。当P ≥0.1 且I2≤50%时，选用固定效应模型进行合并分析；当P＜0.1 和（或）I2＞50%时，选用随机效应模型进行合并分析，并分析异质性来源，采用亚组分析等方法进行处理。若异质性过大，则只进行描述性分析。对文献进行逐一剔除后进行敏感性分析，以检测结果的稳定性。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出相关文献共773 篇，经逐层筛选后，最终纳入16 篇文献［7-22］，共1 316例患者。

2.2 纳入研究的基本特征

纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.3 纳入研究的方法学质量评价结果

纳入研究的整体质量一般，纳入研究的方法学质量评价，见表2。

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.4 Meta 分析结果

治疗后各项指标变化的Meta 分析结果汇总，见表3。

表3 各项指标的Meta分析结果

表4 Meta分析结果分析

2.5 敏感性分析

对各指标的合并结果进行敏感性分析，逐一剔除文献后，总结果变化不大，故认为结果较稳健。

3 讨论

本研究纳入16 项RCTs 共1 316例糖尿病患者，纳入的研究多为随机、对照试验，且纳入人群、用药方案、随访时间等不相同，存在一定的临床异质性。纳入研究质量不高，需要更多的多中心、随机、双盲、对照试验来进一步验证研究结论。

FPG、餐后2 h 血糖、凌晨02 时血糖为可反映患者即刻血糖的指标，是判断糖尿病治疗疗效的重要依据。但即刻血糖值易受到饮食、药物、情绪等多重因素的影响。而HbA1c 可反映患者近2～3 月内血糖的平均水平，更可靠地评估了患者血糖控制的情况［23］。血糖达标时间、胰岛素用量有助于评估疗效和血糖管理的经济学效益，影响住院时间及住院费用。体质量的控制对于糖尿病患者的管理及预后具有重要意义。体质量增加可导致糖尿病患者微血管病变的发生率上升，会显著导致糖尿病患者心血管疾病风险因素控制下降，可增加心血管疾病的发生风险［24］。胰岛素的使用会在一定程度上增加体质量［25］，所以，治疗后体质量变化也是两种胰岛素比较的重要指标。本研究还对比了两种胰岛素制剂对肝肾功能的影响。本研究所纳入的RCT随访时间均较短，在两者的不良反应比较方面欠妥，尚需更长疗程、更高质量的RCT 来进行评估。

本系统评价显示：在降低空腹血糖、餐后2 h血糖、凌晨02 时血糖，长秀霖优于来得时，但因为其反映瞬间血糖值，代表性和稳定性没有HbA1c和血糖达标时间强；而两者在降低HbA1c、血糖达标时间方面，无明显差异，故两者在治疗糖尿病疗效方面无明显差异；在体质量增加方面，两者无明显差异；在胰岛素用量方面，来得时用量较大；在药物安全性方面，两者均不明显增加血肌酐、血尿素氮、AST 水平，在增加ALT 水平方面，长秀霖组高于来得时；两者低血糖发生率均较低，长秀霖组不良反应发生率稍低于来得时组。两者的差异可能由于长秀霖与来得时在蛋白质的结构、生产加工工艺、注射装置等方面存在的差异［26］。此外，长秀霖在价格上有更大优势，可降低患者的医疗经济负担。

本系统评价存在一定的不足。（1）纳入研究的治疗周期均较短，尚需要更长疗程的研究来对疗效及安全性的结果进行验证。（2）语种限定为中、英文，检索文献范围不够广泛。（3）尚需纳入更多高质量的研究来证实。（4）纳入研究的患者年龄在20～80 岁之间，研究结果不一定适用于青少年糖尿病患者。（5）纳入研究中存在部分患者未完成随访，存在失访偏倚。（6）因药物特殊性，所纳入研究未能做到双盲，存在实施偏倚。（7）所纳入的研究中部分患者为1 型糖尿病患者，因具体患者数未知，故不能进行亚组分析，尚需要大量研究来进一步证实两种胰岛素制剂在1 型和2 型糖尿病患者中的疗效、安全性差异。（8）纳入研究的年代较为久远，缺乏时效性。但是，本研究仍可以提供一定的临床用药循证医学证据。