多学科诊疗下药代动力学指导重型血友病A 患者截骨矫形术个体化用药1例

孟蕾，杜东，刘飞，陈滨，孙竞

南方医科大学南方医院，广东 广州 510515

重型血友病A 患者以反复自发性关节出血，致慢性炎症损伤滑膜、软骨和骨，直至关节功能丧失为主要临床表现［1-2］。南方医院“广东省血友病诊疗管理中心”通过组建多学科诊疗（multi-disciplinary treatment，MDT）团队，建立了完整的综合关怀体系，截至2020 年6 月，团队共收治入院血友病手术患者200 人次，治疗经验丰富。本文精选1例南方医院MDT 团队运用药代动力学（pharmacokinetics，PK）指导重型血友病A 患者截骨矫形术围手术期用药的病例进行报告，旨在为血友病手术患者提供PK指导围手术期凝血因子治疗方案新思路。

1 病例介绍

1.1 患者基本信息

男，32 岁，体质量60 kg，2020 年6 月2 日因“反复多关节肿痛，加重伴行走不便半年”就诊于南方医院。患者自幼诊断为血友病A，凝血因子Ⅷ（F Ⅷ）基础活性为0.6%，既往按需使用凝血因子Ⅷ制剂。

1.2 患者既往治疗史

2017 年曾进行“右股骨远端血友病假瘤清除术”，术程顺利，术后开始小剂量凝血因子Ⅷ制剂预防治疗，近半年跛行明显加重，以右侧为主，不伴疼痛。

1.3 查体

双肘、双膝、双踝关节畸形，右膝明显外翻畸形伴活动受限，双下肢肌肉萎缩。

1.4 实验室检测

（1）凝血功能：凝血酶原时间（PT）正常，活化部分凝血活酶时间（APTT）81.6 s，凝血因子Ⅷ活性为0.8%。（2）抑制物：0.10 BU/mL。（3）下肢X 线：右侧股骨远端假肿瘤术后病灶；双膝、双踝骨质血友病性关节炎病变。（4）下肢CT：双膝关节及双踝关节构成骨骨质改变，符合血友病性关节。右侧股骨远端血友病性假瘤切除术后改变；右膝周围软组织稍肿胀。

1.5 诊断

入院诊断为“右膝外翻畸形合并血友病A”。

2 治疗方案

2.1 手术方案

由于本例患者既往行“右股骨远端假瘤清除术”，右股骨骨质受到严重破坏，故运用数字骨科3D 模拟技术。首先，利用CT 数据对患者双下肢进行三维重建；其次，确定截骨平面位于股骨正常骨质的最远端，距关节间隙上104.2 mm 处，截骨角度为10°；然后对截骨区域进行截骨并移除，最终对患肢进行矫形，见图1。

图1 数字骨科3D模拟截骨矫形位置及角度

2.2 PK 检测及围手术期凝血因子替代治疗方案

经过72 h 的洗脱期后，为患者输注50 IU/kg 的BAY 81-8973，凝血因子Ⅷ活性（F Ⅷ：C）（3 000 IU）测试及各点活性见表1，代谢曲线见图2。根据各点活性，推算半衰期为20.17 h，回收率2.61%。根据《血友病治疗中国指南》［3］及《中国血友病骨科手术围术期处理专家共识》［4］，考虑到本例患者长半衰期的情况，此次围手术期凝血因子使用计划及术后实际测定凝血因子活性见表2。

图2 PK检测凝血因子代谢曲线

表1 PK检测各点凝血因子Ⅷ活性值

表2 普通/PK指导的围手术期凝血因子使用计划对比及术后实际凝血因子活性

3 手术过程

术前：按计划输注2 500 IU 的BAY 81-8973，用药后30 min 测F Ⅷ：C 为94.8%，达到预计期望值的80%～100%。

术中：常规麻醉消毒。切口于大腿外侧中线自髌骨上段向近端延伸10 cm，逐层切开组织，自股骨外侧肌后侧间隙进入，将股外侧肌拉向前方，显露股骨剥离骨膜，紧贴股骨后侧插入骨撬保护后侧组织，按术前设计角度进行截骨，先打入两枚截骨导针，通过透视确认导针位置合适后再行截骨，闭合截骨间隙，两枚克氏针斜行临时固定截骨面后透视力线可，用绷带测矫形后力线可，预置钢板，确定钢板位置及力线后，固定钢板，置入皮质螺钉与锁定螺钉，最后透视钢板与螺钉位置可，盐水冲洗术野，彻底止血、逐层缝合及置引流管。无菌敷料包扎。术中出血与非血友病患者类似，手术顺利，安返。

术后：（1）出血或感染情况：术后患者未出现出血倾向或感染，术后12 d 拆线，术后14 d 出院。（2）术后随访复查情况：术后1 个月复查凝血因子Ⅷ抑制物：0.30 BU/mL。术后右膝X 线片符合右侧股骨远端截骨及内固定术后，截骨平面与力线角度符合术前模拟预期。（3）术后康复情况：由于术后患者仍存在肌肉萎缩以及骨性结构与关节实际功能不平衡的问题，故康复科对患者进行了内侧副韧带和股四头肌内侧头力量型训练，术后1 周与术后2 个月对比见图3，患者的肌肉情况以及膝外翻症状均得到明显改善。

图3 患者术后1周与术后2个月下肢对比

4 讨论

重型血友病A 患者以反复自发性关节出血为主要临床表现，目前尚无根治方法［5］。慢性炎症逐渐损伤关节滑膜、软骨和骨，直至关节僵硬、功能丧失并形成血友病性关节病［6］。膝外翻属于血友病性关节病的常见病变之一［7］，对本例患者而言，病变发展存在于骨骼形成和生长的整个过程，股骨畸形改变下肢力线，从而引起患肢疼痛和步态异常［8］。

传统血友病手术围术期凝血因子的使用主要根据患者的体质量计算用药剂量［9］，但由于个体化差异的存在，这种定量方法并不理想［10］。Hazendonk H C 等［11］对中重型血友病A 患者围术期F Ⅷ治疗情况调查发现，术后24 h 内有45%的患者F Ⅷ：C低于目标水平，而术后120 h 后有75%高于目标水平。F Ⅷ：C 低于目标水平将增加血友病患者的出血风险，过高又可能增加血栓事件的风险［12］。而且浓缩F Ⅷ制剂价格昂贵，超目标水平使用F Ⅷ会增加患者的经济负担。PK 指导的个体化治疗是近年出现的新兴血友病管理思路［13］。已有大量研究表明，PK 指导的个体化预防可以最佳方式满足患者的药效经济学需求［14-17］，但PK 指导围术期管理经验国内鲜有报道。本文精选1例南方医院MDT团队运用PK 指导截骨矫形术围术期用药的重型血友病A 患者进行报道。本例患者PK 结果提示，其F Ⅷ半衰期（20.17 h）较平均水平（8～12 h）明显偏长，据此，我们延长了给药间隔，相应节约的药物剂量约占传统计划的34.4%，减轻了患者的经济负担［18］。本研究进一步细化了血友病骨科手术专家共识中围术期F Ⅷ：C 的监测时机，监测结果证实，患者体内因子活性平稳下降，并在每一时段均可基本达到预期效果，患者未出现术后并发症。本例结果初步表明，PK 指导的血友病个体化围术期管理，即精准调整F Ⅷ给药频率和（或）剂量，可以满足替代治疗的目标要求。特别是在长半衰期或高回收率的患者中，PK 指导有利于节省用药，从而满足手术患者的药效经济学需求。

由于该患者长期跛行，术后仍存在下肢肌肉萎缩、肌力下降、骨性结构与关节实际功能不平衡等病情，康复科通过虚拟现实（VR）技术构建患者真实步行动态模型，量化分析患者各个步行周期中下肢关节的角度变化，在F Ⅷ替代治疗的保护下，个体化定制对内侧副韧带和股四头肌内侧头的力量型训练。经过2 个月专业的康复训练，双侧肌肉恢复对称状态，膝外翻情况得到明显缓解，行走姿势基本恢复正常，手术效果得到了充分体现。术后对患者随访发现，患者的生活质量也明显提高。

本文旨在为血友病A 外科手术患者提供PK 指导个体化围手术期F Ⅷ使用新思路。但病例数有限，我们仍需更多临床数据，使其在今后的治疗中发挥更重要的作用。