类风湿关节炎病人自主神经功能的临床观察*

2021-06-03王溢文张苏明吴征元

中国疼痛医学杂志 2021年5期

王溢文张苏明吴超汪婷吴征元周文申文

（1 江苏省徐州医科大学麻醉学重点实验室，徐州 221004；徐州医科大学附属医院2 疼痛科；3 重症医学科，徐州 221004；4 安徽医科大学第二附属医院麻醉科，合肥 230601；5 中国人民解放军陆军第七十一集团军医院麻醉科，徐州 221004）

类风湿关节炎 (rheumatoid arthritis, RA) 是一种病因不明的慢性疼痛性疾病，人群发病率约0.5%～1%[1]，特征性表现为慢性滑膜炎，临床症状包括关节疼痛、肿胀、僵硬等，尽管RA 通常被认为是关节性疾病，但RA 病人同时会伴有多种关节外疾病表现，如心包炎、间质性肺病、支气管扩张等[1]，其中心血管系统疾病是RA 最严重的并发症。目前的研究表明，RA 病人心血管系统并发症发病率和死亡率较正常人显著增加，发生心源性猝死风险是正常人的两倍，超过50%的RA 病人死亡可归因于心血管并发症[2]。较高的心血管事件发生率可能与自主神经系统(autonomic nervous system, ANS) 功能的紊乱相关，但对RA 病人ANS 功能的相关研究国内鲜有报道，而国外的相关研究大都时间久远，部分实验中ANS 检测方法存在缺陷，结果难以量化，且部分结果互相矛盾[3,4]。

心率变异 (heart rate variability, HRV) 是指心脏逐次窦性搏动中R-R 间期差异的变化情况[5]，是人体交感神经与副交感神经共同调控的结果，可以反映ANS 的功能状态。作为一种无创、快捷的自主神经功能定量测量工具，HRV 最早常用于心血管疾病病人危险性评估。既往研究证实，在一定范围内，较高的HRV 与稳定的ANS 功能相关，而HRV参数的下降反映了机体ANS 异常，且与心肌梗死、心律失常等一些不良事件的发生及其不良预后密切相关[6]。随着研究的不断深入，在纤维肌痛、慢性颈肩痛、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛等慢性疼痛性疾病病人中，HRV 同样扮演着重要角色[7～9]。本研究目的是研究RA 病人ANS 的变化，并探寻其与RA 相关指标的关系；焦虑是最常见的精神疾病，是心血管疾病的危险因素之一[10]，而疼痛明显影响RA 病人生活质量，因此本研究首次探究了RA病人焦虑情绪的存在以及疼痛程度的加重是否会对HRV 造成进一步的影响，为临床工作提供相关资料，以期对RA 病人进行更加全面的综合评估。

方法

1.一般资料

选取2019 年6 月至2020 年8 月就诊于徐州医科大学附属医院疼痛科和风湿免疫科的RA 病人80例为试验组（P 组），同时通过体检中心选取我院体检身体健康的成年人80 名为对照组（C 组）。于入院当天对所有RA 病人进行详细的临床病史记录和体格检查，统计肿胀和压痛关节的数量，以确定疾病活动度评分(disease activity score, DAS28)，并使用焦虑自评量表 (self-rating anxiety scale, SAS) 对病人进行情绪评估，于入院第2 天清晨8 点空腹抽血进行疾病相关自身抗体（抗CCP、RF），急性期反应物（白细胞计数、hs-CRP、血沉）等试验室检查。所有受试者均于同一时间段，同一环境下由同一名医师进行HRV 检测，并记录时域及频域参数。本试验已在中国临床试验注册中心注册（注册号：ChiCTR1900028129），并获徐州医科大学附属医院伦理委员会批准(XYFY2020-KL143-01)，所有受试者均签署知情同意书。

根据2010 年美国风湿病学会(American College of Rheumatology) RA诊断标准[11]纳入RA病人。

排除标准：①合并其他风湿免疫系统疾病；②严重心律失常、安装起搏器等导致HRV 测量明显异常；③具有明显心、肝、肺、肾多脏器疾病或功能衰退者及糖尿病；④明确诊断的神经精神疾病（如痴呆、帕金森综合征、重症肌无力、精神分裂症、癫痫等）；⑤过去1 周内服用明确影响ANS 的药物（包括钙通道阻滞剂、镇静剂或抗抑郁药等）。

剔除标准：①连续多次HRV 检测过程中均显示超过20%的RR 间隔受到干扰；②入院后心脏彩超及其他试验室检查提示存在冠状动脉性疾病。

2. HRV 检测

所有受试者均由同一名医师，于每天下午2 点至5 点在疼痛科理疗室进行HRV 检测。房间内需保持安静，室温保持在25℃左右。受试者在测试前8 小时内不得饮用含有咖啡因饮品，且在测试前不可进行中、重度运动，嘱受试者平卧休息，可闭目，但不能睡眠。使用酒精擦拭受试者双手臂内测皮肤，将电极片按顺序黏贴。使用音频提示指导呼气和吸气，调整呼吸频率为每分钟12 次，待呼吸平稳且规律时，使用ZSY-1 型心率变异检测仪（沈阳威今基因科技有限公司生产）进行记录，时间为5 分钟，所有受试者在记录过程中需保持放松，不允许交谈，待检测结束，信号分析程序会将5 分钟内所纪录的每个R 波与R 波的时间间隔计算出来，以时域结果显示，并进行快速傅立叶转换，将时域的讯号转变为频域结果显示。

3. 统计指标

（1）基础信息调查表：记录每位受试者的年龄、身高、体重、血压、静息心率(RHR)、受教育程度等基础信息。

（2）疾病相关信息调查表：记录RA 病人的病程、疼痛视觉模拟评分法(visual analogue scale,VAS)评分、肿胀及压痛关节数目，以及实验室检查结果，包括白细胞计数(WBC)、高敏C-反应蛋白(hs-CRP)、血沉(ESR)、抗环瓜氨酸多肽抗体(Anti-CCP)、类风湿因子(RF)。疾病活动度评分(DAS28)通过肿胀、压痛关节计数、ESR 以及VAS 评分4项参数计算所得。

（3）焦虑自评量表(SAS)：该量表包含20 个问题，由病人根据最近1 周实际感受进行选择，每个问题有4 个等级分别记为1～4 分，将20 个问题分数相加后×1.25 取整数部分为标准分。≥50 分表明有焦虑症状。

（4）心率变异记录表：记录每位受试者心率变异的时域指标：正常R-R 间期的标准差(SDNN)，以及频域指标：总频率(TP)、高频(HF, 0.15-0.4 Hz)、低频(LF, 0.04-0.15 Hz)、极低频(VLF, 0.0033-0.04 Hz)。

4. 统计学分析

使用IBM SPSS 23.0 进行统计学处理；使用Shapiro-Wilk 检验判断连续型数据是否服从正态分布；服从正态分布的连续型数据用均数±标准差 (±SD)表示；非正态分布的连续型数据采用中位数和四分位数间距M (IQR) 表示；两组之间服从正态分布的连续型数据采用独立样本t 检验；两组非正态分布的数据采用Mann-Whitney-U 检验；HRV时域及频域指标与年龄、病程、VAS、DAS28、Hs-CRP、ESR、RF、WBC 及Anti-CCP 的相关关系采用Spearman 秩相关检验。检验水准α = 0.05，P < 0.05认为差异有统计学意义。

结果

1.一般资料

7 例RA 病人入院后心脏彩超及实验室检查提示存在冠心病，2 例RA 病人多次HRV 检测结果均显示超过20%的RR 间隔受到干扰。剔除后最终纳入RA 病人71 例。两组受试者一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05，见表1）。

2. HRV 结果比较

TP 为反映ANS 整体活性的频域指标，HF 反映迷走神经的活动，LF 受到交感与副交感神经共同调节，在静息状态下，主要反映压力感受器的活动。VLF 可能受到昼夜节律、体温调节、内分泌水平等的影响，与身体健康状况密切相关。SDNN 为反映ANS 整体活性的时域指标[12,13]。本研究结果显示：RA 病人SDNN、VLF、LF、HF 和TP 均显著低于健康对照组，差异具有统计学意义（P < 0.001，见表2）。

3. HRV 与RA 相关指标的相关性分析

RA 病人各项HRV 指标与病程、性别、抗CCP、白细胞计数均无相关性(P > 0.05)，RF 与HF 呈显著负相关(P < 0.001)。除VLF外其余HRV指标与年龄、VAS 及DAS28 呈负相关(P < 0.001)，所有HRV 指标均与hs-CRP 及ESR 呈负相关（见表3）。

4.不同疼痛程度的HRV 分析

根据疼痛VAS 评分将RA 病人分为轻度疼痛组（VAS < 4 分）及中重度疼痛组（VAS ≥4 分）。结果显示，两组一般资料差异无统计学意义(P > 0.05)。中重度疼痛组的LF、HF 及TP 较轻度疼痛组明显降低，差异有统计学意义(P < 0.05)，VLF 与SDNN 有下降趋势，但差异无统计学意义（P > 0.05，见表4）。

5. RA 病人合并焦虑抑郁状态的HRV 分析

根据SAS 结果，71 例RA 病人中，31 例(43.7%)存在焦虑情绪，SAS 分数为(57.5±5.4)分，40 例(56.3%)不存在焦虑情绪，SAS分数为(41.0±4.4)分。结果显示：合并焦虑情绪的RA 病人组较非焦虑组HF 及TP 明显降低，差异有统计学意义(P < 0.05)，两组VLF、LF及SDNN差异无统计学意义（P > 0.05，见表5）。

讨论

疾病的发生发展通常由多种因素综合作用导致，RA 病因尚未明确，早期识别额外的危险因素，对于深入了解疾病的进程是至关重要的，RA 病人发生心血管疾病风险高、预后差，早期的干预不仅能改善疾病预后，降低心血管疾病风险，而且还能提高病人生活质量。HRV 作为一种非侵入性的自主神经功能检测工具，有着便捷、无创、易于被病人接受的优点。但目前对于RA 病人自主神经功能的评估尚未在临床得到重视，影响医师对不同病人制订个体化治疗方案。

在本研究中，比较了RA 病人与健康对照组的HRV，发现RA 病人SDNN、VLF、LF、HF 及TP 均显著低于健康对照组，表明RA 病人存在整体ANS功能的下降，以迷走神经功能抑制为主。研究表明，迷走神经有心脏保护及抗心律失常作用，较高的迷走神经张力反映了更强的心脏储备功能。动物试验已证明迷走神经电刺激 (vagus nerve stimulation,VNS) 可以抗心肌纤维化，改善心脏舒张功能，减轻心肌缺血再灌注损伤[14]。在本研究中，尽管排除了存在心血管系统合并症的RA 病人，但结果仍显示RA 病人存在明显ANS 功能的下降，提示ANS功能紊乱可能是RA 病人心血管危险因素之一。

表1 两组受试者一般资料比较(±SD)Table 1 Comparison of general information between two groups (±SD)

试验组(n = 71)Experimental group (n = 71)对照组(n = 80)Control group (n = 80) P年龄 Age (y) 52.2±7.6 49.8±11.6 0.144性别Gender (M/F) 16/55 17/63 0.850受教育程度Level of education (y) 8.5±4.6 9.3±4.1 0.280身体质量指数BMI (kg/m2) 23.4±3.2 23.6±2.6 0.638静息心率Resting heart rate (bpm) 74.8±11.2 73.2±8.6 0.330收缩压Shrink pressure (mmHg) 118.5±7.7 116.7±6.6 0.112舒张压Diastolic blood pressure (mmHg) 70.5±5.6 69.2±5.2 0.159

表2 两组受试者HRV 比较(±SD)Table 2 Comparison of heart rate variability between two groups (±SD)

试验组(n = 71)Experimental group (n = 71)对照组(n = 80)Control group (n = 80) P极低频VLF ln (ms2) 4.83±0.86 5.78±0.90 < 0.001低频LF ln (ms2) 3.97±0.83 4.99±1.01 < 0.001高频HF ln (ms2) 4.15±0.86 4.72±1.04 < 0.001总频率TP ln (ms2) 5.72±0.74 6.58±0.86 < 0.001正常R-R 间期的标准差SDNN (ms) 20.48±6.92 31.26±12.43 < 0.001

表3 RA 病人疾病特征与HRV 的相关性分析Table 3 Spearmen correlations between HRV and clinical parameters in patients with RA

表4 轻度疼痛组（VAS < 4 分）与中重度疼痛组（VAS ≥4 分）HRV 比较(±SD)Table 4 Comparison of heart rate variability between patients with VAS < 4 and VAS ≥4 (±SD)

*P < 0.05

VAS < 4 分(n = 42) VAS ≥4 分 (n = 29) P极低频VLF ln (ms2) 4.94±0.70 4.67±1.04 0.207低频LF ln (ms2) 4.17±0.81 3.69±0.79 0.017*高频HF ln (ms2) 4.40±0.82 3.78±0.78 0.002*总频率TP ln (ms2) 5.89±0.68 5.50±0.78 0.030*正常R-R 间期的标准差SDNN (ms) 21.79±6.74 18.59±6.87 0.055

表5 焦虑与非焦虑心率变异频域的比较(±SD)Table 5 Comparison of heart rate variability between patients with anxiety and non-anxiety (±SD)

*P < 0.05

焦虑组 (n = 31)Anxiety group (n = 31)非焦虑组 (n = 40)Non-anxiety group (n = 40) P极低频VLF ln (ms2) 4.99±0.71 4.62±0.99 0.068低频LF ln (ms2) 4.11±0.87 3.80±0.75 0.124高频HF ln (ms2) 4.39±0.84 3.83±0.78 0.005*总频率TP ln (ms2) 5.90±0.70 5.50±0.75 0.024*正常R-R 间期的标准差SDNN (ms) 21.60±6.87 19.03±6.84 0.123

既往国外对于RA 病人疾病特征与其ANS 功能的相关研究，存在互相矛盾的结果。本研究显示，RA 病人HRV 与病程、性别、抗CCP 及白细胞计数无相关性，RF 与HF 呈负相关。除VLF 外其余HRV 指标与年龄、VAS 及DAS28 呈负相关，所有HRV 指标均与hs-CRP 及ESR 呈负相关，表明RA病人ANS 功能与炎症状态及疾病活动性存在显著相关性，提示ANS 可能参与了RA 疾病的发展，机体存在以迷走神经为核心，负责对炎症反应快速调节的胆碱能抗炎途径，迷走神经兴奋释放乙酰胆碱，与炎症细胞表面α7 烟碱型乙酰胆碱受体结合，调节促炎细胞因子的释放，提高抗炎细胞因子IL-10的水平[15]。Koopman 等[16]于2016 年首次研究了植入式VNS 对药物治疗无效的RA 病人的疗效，结果显示，42 天的VNS 治疗可使RA 病人病情显著改善，但在停止VNS 刺激后，RA 病人病情明显加重，而在第56 天重新激活VNS 后，病情又获得改善。这些结果均表明了ANS 的紊乱可能参与了RA 的发生与发展，RA 病人炎症状态的增加，与较低的HRV相关。所以我们推测，提高RA 病人ANS 功能，尤其是增强迷走神经张力，可能对改善疾病炎症状态，降低疾病活动性，提高病人生活质量有着重要帮助。

近些年国内外对于疼痛与ANS 关系的研究在不断深入，本研究结果发现HRV 指标HF、LF、TP及SDNN 均与RA 病人VAS 有相关性，中重度疼痛组RA 病人的LF、HF 及TP 较轻度疼痛组明显下降。参与痛觉的神经结构和自主控制之间存在着广泛的相互作用[17]，而迷走神经在伤害性刺激传导到中枢的上行通路及脊髓背角内下行抑制通路中均产生重要作用，迷走神经活动的减少可能导致更多的伤害性刺激通过脊髓丘脑束输入[18]。疼痛作为人体第五大生命体征，与病人生活质量密切相关，根据本研究结果，我们认为改善RA 病人的疼痛程度，有助于提高RA 病人ANS 活性，从而改善其预后，提高病人生活质量。目前临床上缺乏对病人疼痛客观评估的方法，我们发现HRV 与病人的疼痛程度有显著相关性，未来是否可以通过HRV 来帮助临床客观评估病人的疼痛程度，值得进一步探究。

焦虑是最常见的精神疾病，国外研究显示，焦虑症病人心血管疾病风险较正常人高3～5 倍[10]，目前已有研究证明焦虑症病人HRV 较正常人减低[19]，但尚未有焦虑对于RA 病人ANS 紊乱影响的研究。本研究结果显示，合并焦虑情绪的RA 病人HF、TP 较非焦虑组明显降低，提示焦虑情绪的存在可能进一步加重了RA 病人ANS 的紊乱，以迷走神经功能抑制为主。这一结果支持Thayer 等[20]提出的神经内脏整合模型，该模型认为迷走神经张力降低可能是负面情感状态与身体健康状况不良联系起来的最终途径。因此临床上在RA 病人管理过程中，针对疾病的治疗固然重要，而对病人进行心理调节，对提高ANS 整体功能，改善病人预后同样有着重要作用。

本研究对HRV 检测的环境、时间及受试者呼吸频率进行了控制，避免了日夜节律、呼吸性窦性心律不齐等混杂因素对HRV 参数的影响，但仍存在一定的不足之处。首先，本研究是一项单中心研究，此外由于部分病人未进行定期体检，入院后因影响HRV 检测的心脏疾患而剔除试验，导致该试验剔除率达11.3%，未来需要大样本、多中心的纵向研究，明确HRV 参数对于RA 病人预后的预测价值。同时，VNS 作为一种迷走神经功能的调节手段，是否可以成为RA 病人的一种安全治疗方式，以及比较不同药物、不同治疗方式对RA 病人HRV 的影响，仍待未来进一步探讨。

综上所述，与健康成年人相比，RA 病人存在ANS 的紊乱，主要表现为迷走神经功能的相对抑制，且RA 病人HRV 参数与炎症指标及疾病活动度等有相关性，提示ANS 的紊乱可能参与了RA 的发生与发展。同时，本研究发现疼痛的加重及焦虑情绪的存在会进一步降低RA 病人HRV，因此及时的心理干预及疼痛治疗可能对提高RA 病人ANS 功能，改善RA 病人预后，提高病人生活质量有重要帮助。总之，心率变异作为一种客观的自主神经功能检测工具，有助于对类风湿关节炎病人进行更加综合的评估。