全乳腺照射与加速部分乳腺照射治疗早期乳腺癌术后患者的效果和安全性的Meta分析

丁学锋，李红生，毛宏亮，温鹏军，谢洪霞，魏旭升

酒泉市人民医院肿瘤科，甘肃酒泉735000

早期乳腺癌的主要治疗方式之一为保乳术联合术后全乳腺照射（whole breast irradiation，WBI），保乳手术术后接受乳腺照射已被证明可将早期乳腺癌患者的术后复发风险降低一半，将乳腺癌相关病死率降低1/6。目前，临床主要采用的放疗方法为WBI，但大量研究表明，多数乳腺癌的局部复发病灶为原发肿瘤部位。因此，较短时间内在乳腺局部给予较高剂量的加速部分乳腺照射（accelerated partial breast irradiation，APBI）的局部控制率较好，且治疗时间短，不良反应小，其作为一种新型放疗技术正逐渐受到临床关注。但APBI对患者有严格筛选标准，目前关于APBI的报道大多是国外的Ⅱ/Ⅲ期临床试验，其长期随访数据仍在不断完善中。目前，国内关于APBI对早期乳腺癌术后患者临床疗效及安全性的研究较少，因此，本研究对已发表文献进行总结，对WBI与APBI对早期乳腺癌术后患者的疗效和安全性进行Meta分析，以期为临床早期乳腺癌术后放疗方案提供参考，进一步促进国内APBI对早期乳腺癌治疗的研究。

1 资料与方法

1.1 检索策略

本研究采用自由词的方法，通过计算机在PubMed、The Cochrane Library、CNKI、维普和万方等数据库中检索相关文献，检索时间为2005年1月1日至2020年10月30日，必要时可根据参考资料追踪查阅相关文献。中文检索词为“乳腺癌”“全乳”“全乳放疗”，英文检索词为“breast tumour”“breastcarcinoma”“breastcancer”“breastneoplasms”“radiotherapy”“radiation therapy”“breastconserving surgery”“lumpectomy”“partial breastirradiation”“accelerated partial breast irradiation”“APBI”“brachytherapy”“multicatheter brachytherapy”“balloon brachytherapy”“IORT”“adjuvant therapy”。

1.2 纳入标准和排除标准

纳入标准：①公开发表的中文、英文文献，研究类型均为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），均采用双盲法。②纳入的研究对象的性别、种族和地域均不限制，患者均符合早期乳腺癌保乳手术及术后放疗的临床诊断和治疗标准，参照《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》《Early breast cancer:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up》《NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Breast Cancer》《Radiation therapy for the whole breast:executive summary of an American Society for Radiation Oncology(ASTRO)evidence-based guideline》等。治疗标准虽然在所纳入文献的试验期间被多次修改，但与早期的治疗标准相比，修改后的治疗标准适用范围逐渐扩大，因此，既往研究也可纳入分析。③干预措施为WB（I对整个乳房进行照射，并向肿瘤床区域即肿瘤原发部位放射）或APB（I指单独照射肿瘤床区域，包括近距离放疗、术中放疗、三维适形放疗和调强放疗等）。④具有评价指标，包括疗效指标、安全性指标和美观度。疗效指标包括总生存率、特异性生存率、复发率、淋巴结转移率和远处转移率等。安全性指标主要为不良反应发生情况，包括急性皮肤毒性、迟发性皮肤毒性等。采用乳房美容评分评估美观度，包括Poor、Fair、Good、Excellent四个等级，如同时有医师评分和患者自评，以医师评分为准。排除标准：①文献类型为综述、病例报道、体外试验或回顾性分析；②无对照组的临床研究；③重复发表的文献；④合并其他恶性肿瘤；⑤同时使用了其他放疗方法；⑥研究质量较低。

1.3 资料提取、质量评价和偏倚风险评估

由2名经过经过统一培训合格的研究员，按规范统一的评价方法、依据纳入和排除标准确定纳入的文献，不能确定是否纳入时，通过第三方阅读核定。2名研究员分别对所纳入的文献进行质量评价，提取纳入研究的基本信息、主要结局指标及相关数据，包括题目、作者、发表年份、治疗方法、患者信息、研究分组、临床疗效指标、不良反应、美容评分、是否采用分配隐藏、随访时长及失访情况等，如遇分歧与第三方讨论解决。2名研究员分别、独立地采用Cochrane Reviewers’Handbook 5.1.0偏倚风险评价工具评估所纳入研究的偏倚风险，如遇分歧与第三方讨论解决，包括：①随机分组方法是否合适；②是否分配隐藏；③结果数据是否完整；④失访/退出及意向性分析；⑤对于不良反应、美容评分等结果是否进行报道；⑥其他偏倚来源，如资金来源等。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.4软件对筛选的文献进行Meta分析。采用比值比（odds ratio，OR）作为二分类变量的分析统计量，区间估计采用95%置信区间（confidential interval，CI）。采用χ检验分析研究结果间的异质性，若I≤50%、P﹥0.05，认为各研究间无异质性，采用固定效应模型，反之，则采用随机效应模型。以P﹤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果

初步筛选相关文献2234篇，剔除重复文献1983篇。经阅读题目和摘要并进一步阅读全文复筛后，最终共纳入12篇文献，共计9项RCT，纳入的12篇文献均为英文文献，共11 238例女性早期乳腺癌患者。（图1）

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本信息

本文共纳入9项RCT，均提及分配隐藏，均采用双盲法，均提及资金来源。其中7项研究采用随机编码法，1项研究采用随机数字表法，1项研究未提及随机分组的具体方法，仅1项研究结果所有数据完整。除文献[14][21]外，其他研究均对不良反应等进行了评估。除文献[13][14][21]外，其余研究均对美容评分进行了评估。（表1）

表1 纳入研究的基本信息

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总生存率8项研究报道了早期乳腺癌患者的总生存率，共11 136例患者。异质性分析结果显示，各研究间无质性（I=0%，P=0.62）。采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，术后接受WBI与APBI治疗的早期乳腺癌患者的总生存率比较，差异无统计学意义（OR=1.00，95%CI：0.99～1.01，P=0.82）。（图2）

图2 术后接受WBI与APBI治疗的早期乳腺癌患者总生存率的Meta分析森林图

2.3.2 特异性生存率6项研究报道了早期乳腺癌患者的特异性生存率，共纳入9657例患者。异质性分析结果显示，各研究间无质性（I=0%，P=0.66）。采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，术后接受APBI治疗的早期乳腺癌患者的特异性生存率略高于WBI，但差异无统计学意义（OR=0.95，95%CI：0.77～1.18，P=0.66）。（图3）

图3 术后接受WBI与APBI治疗的早期乳腺癌患者特异性生存率的Meta分析森林图

2.3.3 复发率9项研究报道了早期乳腺癌患者的复发率，共纳入11 238例患者。异质性分析结果显示，各研究间无质性（I=10%，P=0.35）。采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，术后接受APBI治疗的早期乳腺癌患者的复发率高于WBI，差异有统计学意义（OR=0.74，95%CI：0.62～0.89，P=0.001）。（图4）

图4 术后接受WBI与APBI治疗的早期乳腺癌患者复发率的Meta分析森林图

2.3.4 淋巴结转移率3项研究报道了早期乳腺癌患者的淋巴结转移率，共纳入2747例患者。异质性分析结果显示，各研究间无异质性（I=51%，P=0.13）。采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，术后接受WBI与APBI治疗的早期乳腺癌患者的淋巴结转移率比较，差异无统计学意义（OR=1.00，95%CI：0.51～1.97，P=0.99）。（图5）

图5 术后接受WBI与APBI治疗的早期乳腺癌患者淋巴结转移率的Meta分析森林图

2.3.5 远处转移率7项研究报道了早期乳腺癌患者的远处转移率，共纳入6920例患者。异质性分析结果显示，各研究间无异质性（I=0%，P=0.93）。采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，术后接受WBI治疗的早期乳腺癌患者的远处转移率略高于APBI，但差异无统计学意义（OR=1.12，95%CI：0.84～1.47，P=0.44）。（图6）

图6 术后接受WBI与APBI治疗的早期乳腺癌患者远处转移率的Meta分析森林图

2.4 安全性分析

共7项研究报道了早期乳腺癌患者的不良反应发生情况，包括急性皮肤毒性和迟发性皮肤毒性，共纳入6848例患者。异质性分析结果显示，急性皮肤毒性和迟发性皮肤毒性各研究间均有异质性（I=98%、P﹤0.001；I=96%、P﹤0.001），均采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，术后接受WBI治疗的早期乳腺癌患者的急性皮肤毒性发生率略高于APBI，但差异无统计学意义（OR=2.44，95%CI：0.77～7.74，P=0.13）；术后接受WBI治疗的早期乳腺癌患者的迟发性皮肤毒性发生率明显低于APBI，差异有统计学意义（OR=0.76，95%CI：0.67～0.87，

P

﹤0.01）。（图7、图8）

图7 术后接受WBI与APBI治疗的早期乳腺癌患者急性皮肤毒性发生率的Meta分析森林图

图8 术后接受WBI与APBI治疗的早期乳腺癌患者迟发性皮肤毒性发生率的Meta分析森林图

2.5 美容评分

共6项研究报道了早期乳腺癌患者的美容评分，共纳入4481例患者。乳房美容评分分为Poor、Fair、Good、Excellent四个等级，采用Poor+Fair、Good+Excellent分组统计。异质性分析结果显示，各研究间有异质性（

I

=95%，

P

﹤0.001）。采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，术后接受WBI治疗的早期乳腺癌患者不良美容评分略高于APBI，但差异无统计学意义（OR=1.08，95%CI：0.93～1.25，

P

=0.32）。（图9）

图9 术后接受WBI与APBI治疗的早期乳腺癌患者美容评分的Meta分析森林图

2.6 发表偏倚分析

本文纳入的9项研究经敏感性分析后未提示明显差别，结论较为稳定、可靠。选取总生存率为指标，绘制倒漏斗图，结果显示，总生存率的分布显示基本对称，发表偏倚较小。（图10）

图10 总生存率的倒漏斗图

3 讨论

20世纪70年代，乳腺癌的局部治疗从根治性手术转向了保乳手术，目前已有20年随访数据证明，保乳手术联合WBI与乳房切除术相比，具有等效生存率。APBI以较高的剂量（超过2 Gy）治疗性照射肿瘤原发部位，治疗时间较WBI可缩短。因此，有研究认为，APBI的急性不良反应可能较低。早期试验假设仅有部分乳房受照射时，乳房的美容效果会得到改善，并可减轻肺和心脏的不良反应。此外，与WBI比较，APBI的放疗时间和治疗周期均明显缩短，提高了患者的便利性，节约了经济成本。尽管近年来对APBI的研究持续不断，许多医师临床在实践中仍对APBI持观望态度。近日来，多项大型、多中心、随机临床试验公布了多年的随访结果。本文为客观、系统地评价WBI与APBI对早期乳腺癌患者术后放疗的疗效和安全性，对2005年1月至2020年10月间的所有相关文献进行全面检索，并严格遵循纳入和排除标准，对纳入的文献进行Meta分析。

Meta分析结果显示，术后接受WBI与APBI治疗的早期乳腺癌患者的总生存率和淋巴结转移率比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05），且与术后接受WBI治疗的早期乳腺癌患者相比，术后接受APBI患者的特异性生存率更高、远处转移率更低、急性皮肤毒性更低、不良美容评分更低，但差异均无统计学意义（P﹥0.05）。术后接受APBI治疗的早期乳腺癌患者的复发率明显高于WBI，术后接受WBI治疗的早期乳腺癌患者的迟发性皮肤毒性发生率明显低于APBI，差异均有统计学意义（P﹤0.01）。表明与WBI相比，APBI的肿瘤特异性生存率可能更高，且乳房美容效果可能更好，这可能与各项临床试验的纳入患者和具体放疗方案（剂量和时间）不同有关，提示需对数据较好的临床试验方案进行更深入的分析，探讨可能引起差异的原因，并进行下一步的临床试验，以期找出最佳的治疗方案。此外，本次研究还存在一定的局限性，数据多无明显差异，其主要原因为文献数较少、文献的治疗方案有较大差异、临床医师对不良反应或美容评分的标准不一样等，表明可能还需进一步规范治疗方案和评价标准。

综上所述，APBI与WBI对早期乳腺癌术后患者的疗效相当，但目前样本量较少，文献质量较低，仍需持续进行大样本双盲随机对照试验，以进一步评估。