水通道蛋白1、5与肺水肿相关性研究进展

沈慧萍 麻海英 洒玉萍 李永平

【摘要】 肺水肿是临床常见的急危重症之一，是由于各种原因引起肺内液体平衡障碍，从而对机体气体交换产生影响的疾病。肺组织内正常的液体平衡对维持正常肺功能至关重要。水通道蛋白（aquapurin，AQP）是调节跨细胞水平衡的重要蛋白质，其中AQP1、AQP5是分布于下呼吸道的主要水通道蛋白，对维持肺组织中正常的液体转运与平衡起重要作用。本文就近年来有关AQP1、AQP5的分布、功能及其与肺水肿的相关性文章做一综述，以期为肺水肿的基础研究、临床诊治与预防提供新的思路与参考。

【关键词】 AQP1 AQP5 肺水肿

Research Progress on the Correlation between Aquaporin 1， 5 and Pulmonary Edema/SHEN Huiping， MA Haiying， SA Yuping， LI Yongping. //Medical Innovation of China， 2021， 18（10）： -184

[Abstract] Pulmonary Edema is one of the most common acute and severe diseases in clinic. It is caused by various reasons， which leads to the disorder of fluid balance in the lung and affects the gas exchange of the body. Normal fluid balance in lung tissue is essential to maintain normal lung function. Aquapurin （AQP） is an important protein regulating water balance across cells， among which AQP1 and AQP5 are the main aquaporins distributed in the lower respiratory tract and play an important role in maintaining normal fluid transport and balance in lung tissue. This article reviews the recent articles about the distribution and function of AQP1 and AQP5 and their correlation with pulmonary edema in order to provide new ideas and references for the basic research， clinical diagnosis， treatment and prevention of pulmonary edema.

[Key words] AQP1 AQP5 Pulmonary edema

First-authors address： Qinghai University， Xining 810000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.10.043

肺水肿（pulmonary edema）是急性肺损伤（acute lung injury，ALI）病理进程中的中心环节，也是引起各种呼吸道疾病的重要因素及临床较常见的急性呼吸衰竭的病因。可分为心源性肺水肿和非心源性肺水肿两大类。心源性肺水肿是由于各种原因导致心功能衰竭，从而使大量血液积聚在肺循环中，造成肺毛细血管静水压上增高，超过肺毛细血管内胶体渗透压，导致肺循环淤血，肺毛细血管壁渗透性增高，液体通过毛细血管壁滤出，形成肺水肿;非心源性肺水肿是由感染、淹溺、变态反应、药物影响、高原低氧环境等多种病因引起肺内液体的平衡失调，过多组织液无法被肺内淋巴和静脉系统吸收，从肺毛细血管异常渗出，造成肺血管外液体异常积聚，形成肺水肿。其病因繁多，发病机制复杂，严重影响呼吸功能。因此，肺水肿的发病与肺泡毛细血管通透性增加及肺泡内液体平衡失调密切相关。临床常见症状为咳嗽、胸闷、呼吸急促，甚至呼吸困难、紫绀和体温升高，导致呼吸功能衰竭。肺组织内的液体转运主要依靠钠-钾ATP酶、钠离子通道以及水通道蛋白（aquapurin，AQP）协同完成[1]。其中，AQP是一类介导水跨膜转运的跨膜蛋白，其作用是增加质膜的水渗透性，并为液体的快速流动提供通道。无论是生理还是病理情况，均对呼吸系统的液体平衡调节有重要作用[2]。

1 AQP1、5的分布及功能

1.1 AQP1、5的分布 目前发现哺乳类动物体内表达的水通道蛋白共有13种（AQP0～AQP12）[3]。广泛分布于机体组织细胞中，包括肾脏、心脏、脑和肺组织在内的多种组织和细胞中均有AQP的表达。其中分布于肺组织的AQP目前发现有6种，分别是AQP1、3、4、5、8、9，其中AQP1、3、4、5在肺内的定位较明确[4]。在上呼吸道中有AQP1、3、4、5表达，下呼吸道主要是AQP1和AQP5表达。AQP1、5均在肺泡毛细血管间的水跨膜转运中发挥重要作用，和肺组织中的液体转运与平衡关系密切。

AQP1广泛存在于肺和下呼吸道的微血管内皮及脏层胸膜的间皮细胞中，主要表达在肺毛细血管内皮细胞及肺泡Ⅱ型上皮细胞顶膜[5]。AQP5在机体中主要分布于各种腺体细胞，如唾液腺、淚腺等，在气道及肺组织中也有AQP5的表达[6]。在呼吸系统，AQP5主要位于气道分泌腺细胞、肺泡Ⅰ型细胞的顶膜面、气道上皮表面的柱状上皮细胞和黏膜下腺细胞顶膜[7]。

1.2 AQP1、5的功能 水通道蛋白，即细胞膜内专门负责转运水的跨膜通道蛋白，其是由四个相同的亚基组成，每个亚基含有6个穿膜α螺旋，可以极大地增加细胞膜的水通透性。AQP是水通过细胞膜的主要途径，与人体体液的平衡维持密切相关，其主要功能是介导水的跨细胞膜转运，无论是生理条件下液体的正常转运，还是病理情况下液体的转运失衡，都与其有密切关联。近年来，呼吸道AQP的分子结构、分布特点、功能均成为研究热点。AQP与各种组织水肿的形成及消退也紧密相关，在肺水肿、脑水肿等多种水肿性疾病发病中起到重要作用。各个AQP的具体功能与其在肺内的分布密切相关。AQP1、5是肺泡及肺毛细血管间液体跨膜转运的主要途径，但是两者的作用环节各有不同，其中AQP1主要位于肺泡周围的毛细血管内皮细胞，主要与肺间质内液体的转运有关，可清除肺毛细血管和支气管周围组织的水分，且有研究证实AQP1与血管紧张素Ⅱ（Ang-Ⅱ）协同促进毛细血管的增生。而AQP5主要参与肺泡Ⅰ型上皮细胞（AECⅠ）水分子跨膜转运，主要负责调节肺泡的液体平衡、清除其内过多水分[8]。若肺组织AQP1或AQP5缺失，水在肺泡及肺毛细血管间的跨膜转运能力会降低10倍，若两者均缺失，则其转运能力甚至会降低更多[9]。

AQP1是AQP中最早被鉴定出来的水通道蛋白，也是目前已知分布最广的水通道蛋白，能显著增强生物膜对水的渗透性。AQP1在肺内的表达、功能的改变和多种肺部疾病的发生发展有密切联系。目前实验研究中经常运用基因敲除AQP1来研究其具体功能，在文献[10]关于复张性肺水肿（RPE）的研究中，AQP1的表达与其严重程度有关，AQP1基因敲除小鼠较野生型小鼠AQP1表达水平明显降低，而经乌司他丁治疗后炎症细胞减少，AQP1表达的下调也减少。研究发现，AQP1与ALI发生后液体的异常转运有关[11]。高氧致急性肺损伤后AQP1的表达水平明显降低，从而提示肺水肿的形成可能与AQP1表达变化有关，且AQP1的表达随肺水肿的逐渐加重而下降[12]。另外，肺缺血再灌注后发生肺水肿与AQP1的表达下调有关[13]。研究发现可以通过增加缺血再灌注肺组织中AQP1的表达，来减轻肺水肿的程度[14]。

AQP5与肺泡内泡液的形成密切相关，肺水肿发生时主要负责肺泡腔内水分的清除与重吸收，与肺损伤、肺水肿的发病及其严重程度关系密切[15]。肺泡内的液体平衡及水肿液的吸收与AECⅠ有很大关联，而AQP5在肺內主要表达于AECⅠ，因此，肺内液体的转运与AECⅠ上的AQP5关系密切。AQP5的表达在慢性阻塞性肺疾病（COPD）模型组大鼠明显降低，治疗后其表达明显上调[16]。并且发现在高原肺水肿（HAPE）发展过程中AQP5基因缺失小鼠较野生小鼠肺水肿和肺损伤程度均略有增加[17]。利用脂多糖对大鼠造成弥散性血管内凝血（DIC）后，AQP5的表达随着DIC的发展逐渐降低，肺水肿的严重程度与其表达的变化呈负相关关系[18]。

2 AQP1、5与肺水肿

肺是机体呼吸功能实现的场所，是人体重要的器官。肺水肿以肺泡和肺间质液体过多聚集为主要特点，肺泡、肺毛细血管间的液体平衡对于维持肺泡腔内相对干燥的环境尤为重要，同时这也对肺内气体的交换、局部肺组织的防御机制具有重要的意义，在一定程度上决定了肺水肿疾病的转归[19]。众多研究显示，AQP与急性损伤时肺水肿的发生密切相关。在各种不同原因导致的肺组织损伤中，表达于肺中的水通道蛋白数量均有不同程度改变，AQP表达的变化可能是肺组织损伤后液体的异常跨膜转运和异常积聚的重要原因之一。总之，AQP1和AQP5具有调控肺泡和毛细血管之间水通透性的作用，可以清除肺内多余的水分，维持肺内正常的液体平衡，从而实现有效的呼吸功能，具有非常重要的意义，与肺水肿的发生发展密不可分，是肺组织损伤及肺水肿的重要标记物。

大量有关ALI的研究发现，肺组织中AQP1、5表达均出现下调趋势，提示AQP1和AQP5的表达与肺水肿的形成有关[20-22]。陈国兵等[23]发现在地塞米松所致的ALI中AQP1、5的表达均下调，可能其表达的变化降低了对肺水肿液体的清除及重吸收能力。高原肺水肿（HAPE）大鼠肺组织AQP1、AQP5的表达明显低于正常组，而在经过高压氧治疗后AQP1、5的表达均上调，HAPE改善[24]。在吸入盐酸诱导ALI大鼠模型中，肺组织内AQP1、5的表达受到抑制[25]。神经源性肺水肿大鼠的AQP1、5的表达量较正常对照组显著下降，经激素治疗后表达增加[26-27]。文献[28]研究显示，AQP1、5表达随着内毒素所致ALI模型的建立及肺水肿逐渐加重而降低，而右美托咪定可以通过上调AQP1、5的表达来减轻肺水肿。肺组织内AQP1与AQP5的表达量在病毒感染诱导小鼠肺损伤导致肺水肿模型中明显下降，随着炎症程度的减轻而逐渐上升[29]。肺水肿发生时AQP表达的下降可能会改变肺泡毛细血管间通透性，减弱肺水肿发生时机体清除肺组织中过多液体的能力，使水肿液过多地在肺组织聚集，逐渐加重组织水肿，而水肿程度加重将进一步影响AQP的表达，使病情恶化。

虽然大多数实验研究都表明ALI、肺水肿发生后肺组织中AQP的表达量下降，但是也有研究发现肺损伤后肺组织中AQP的表达有上调可能。陈卓等[30]通过研究发现淹溺性急性肺损伤模型大鼠肺泡毛细血管膜的通透性增加，肺水肿程度增高，同时AQP1、5的表达上调。在肺爆震伤肺水肿中发现，AQP1、5在肺爆震伤肺水肿模型组的阳性表达明显高于对照组，且重度损伤的大鼠肺组织中的阳性表达也高于轻度损伤组[31]。另有文献[32]发现在肺挫伤后，肺组织中的AQP1表达明显增强并且随时间延长水肿加重。肺水肿发生时肺组织中AQP上调可能会增加肺泡毛细血管的通透性，促进肺内液体进入肺间质，从而形成肺水肿。

以上研究均说明，AQP1、5是肺内维持正常水转运的主要通道蛋白，对于调节肺内液体平衡起到重要作用，可能参与了肺水肿的发病机制。

3 AQP1、5与肺水肿相关性的讨论及展望

AQP是调节水在细胞间以及整个机体间液体平衡的重要物质，关于AQP分子结构、分布、功能及调节机制的研究逐渐进展加深了对AQP相关疾病的认识，且随着AQP相关研究的不断深入，逐渐证实肺组织水代谢不仅参与了ALI与肺水肿的发生机制，还参与了炎症反应、免疫应答、肺癌发展等。因此关于AQP在肺部疾病，尤其是肺水肿发生发展中的作用及其机制逐渐成为现今研究的热点，但到底AQP表达的变化是肺水肿形成后机体的代偿反应还是导致肺水肿形成的原因尚不明确;肺水肿发生的过程中AQP的表达量随着时间的推移到底有着怎样的变化规律有待进一步实验研究;其表达量的变化与肺组织水肿液的清除率之间的关系也亟待探讨。但是通过大量研究表明，AQP的确对调节肺组织中水的转运起着重要作用，这为临床治疗肺损伤及肺水肿提供了新参考。未来仍需要深入研究AQP的调节机制，通过靶向调节AQP1、AQP5在肺部的表达可能将是临床预防或治疗由多种损伤机制引起肺水肿的未来新的方向。通过探讨AQP在肺液体转运中的机制，进一步研究AQP1、AQP5在肺水肿发病机制中的作用，可为认识肺水肿的发病原理、基础研究、临床诊治与预防提供新的思路与参考。

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（收稿日期：2020-11-11） （本文编辑：田婧）