降钙素原、超敏C-反应蛋白等早期诊断肿瘤晚期感染发热、肿瘤热临床价值研究

张 肖， 杨龙龙， 石 光， 孙 莹， 范晓英

邯郸市中心医院 1.感染性疾病科；2.普一科；3.口腔颌面外科；4.口腔科，河北 邯郸 056000

晚期肿瘤患者免疫功能降低，常发生感染并引起发热。肿瘤热是在排除感染、抗生素治疗无效的情况下出现的直接与肿瘤有关的非感染性发热[1]。两种发热往往难以鉴别，肿瘤发热患者均通过常规抗感染治疗，会造成抗菌药物滥用及医疗资源浪费，因而，鉴别诊断肿瘤晚期患者感染性发热和肿瘤热至关重要，可为后续治疗奠定基础[2]。血清降钙素原(procalcitonin，PCT)、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)可反映机体炎性反应及感染情况[3-5]。本研究旨在探讨PCT、hs-CRP、中性粒细胞计数(neutrophils count，NEUT)及白细胞计数(white blood cell count，WBC)等指标对早期诊断肿瘤热与肿瘤晚期患者感染发热的临床价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取自邯郸市中心医院2016年7月至2018年7月收治的108例肿瘤患者为研究对象。66例肿瘤晚期感染性发热患者为肿瘤感染发热组，男性35例，女性31例；年龄(67.3±12.3)岁：体温(38.6℃±0.8℃)。42例肿瘤热患者为肿瘤热组，男性22例，女性20例；年龄(65.4±11.8)岁：体温(38.5℃±0.7℃)。两组的性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者家属均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：感染标准参照卫生部颁布的《医院感染诊断标准》[6]，血培养阳性，影像学检查发现感染灶或局部病灶，抗生素治疗有效；肿瘤热诊断标准：持续发热时间>2周(每天至少会出现1次体温超过38℃)，且体格、实验室、影像学检查缺乏感染证据，持续使用抗生素1周发热无变化，需应用萘普生等治疗退热[7]。排除标准：既往患有自身免疫性疾病；神经内分泌肿瘤；住院时间≤1周者[7]。

1.3 研究方法 两组患者均于发热第1天留取静脉血，离心15 min(3 200 r/min)，收集上层血清，送至检验科检测。PCT水平采用电化学发光法测定，使用E170 电化学发光仪及配套PCT试剂盒(德国Roche 公司)，PCT>0.5 μg/L提示细菌感染。NEUT百分率及WBC的测定采用BCC-3900血细胞分析仪，中国迪瑞医疗科技股份有限公司)，WBC正常参考值为4×109个/L～10×109个/L，NEUT%正常值范围为40%～75%。hs-CRP采用免疫荧光分析法，使用i-CHROMA Reader免疫荧光分析仪及配套试剂盒(韩国Boditech Med inc公司)，hs-CRP>8.0 mg/L提示存在细菌感染或其他急性时相反应。收集肿瘤感染发热组患者病原菌培养。发热第1天对患者进行常规口腔护理，指导患者咳痰于指定无菌容器内，并于30 min内送检。使用全自动微生物分析系统(法国生物梅里埃公司)进行微生物培养。

2 结果

2.1 两组患者血清PCT、WBC、NEUT%、hs-CRP比较 肿瘤热组患者的PCT水平显著低于肿瘤感染发热组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者的WBC、NEUT%、hs-CRP比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者血清PCT、WBC、NEUT、hs-CRP检测结果比较

2.2 血清PCT诊断肿瘤晚期感染发热价值分析 采用ROC曲线评价血清PCT鉴别肿瘤晚期感染发热和肿瘤热的价值，结果显示，血清PCT诊断肿瘤晚期感染发热的ROC曲线下面积为0.891(95%可信区间0.832～0.953)，最佳临界值为0.83 μg/L，敏感性和特异度分别为88.7%、90.2%。见图1。

图1 血清PCT诊断肿瘤晚期感染发热ROC曲线

2.3 肿瘤感染发热组患者PCT水平分析 66例肿瘤感染发热组患者中，13例为血液感染者，PCT水平最高，为(3.32±0.31)μg/L，30例为肺部感染发热者，PCT水平(1.92±1.63)μg/L，18例泌尿系感染发热和5例腹腔感染发热者血清PCT水平较低，分别为(0.72±0.30)μg/L和(0.88±0.34)μg/L。

2.4 肿瘤晚期感染发热患者病原菌分布及主要病原菌耐药性分析 66例肿瘤感染发热组患者共分离54株病原菌，主要为革兰阳性菌，以肠球菌属33.3%(18/54)、金黄色葡萄球菌24.1%(13/54)、表皮葡萄球菌16.7%(9/54)为主，其他革兰阳性菌占3.7%(2/54)。革兰阴性菌主要有肺炎克雷伯菌11.1%(6/54)、铜绿假单胞菌9.3%(5/54)，其他革兰阳性菌占1.9%(1/54)。其中，18株肠球菌属对克林霉素、庆大霉素、氨苄西林的耐药性高，对替加环素敏感率达100.0%。

3 讨论

发热是肿瘤患者临床较为常见症状，肿瘤晚期患者感染发热时严重威胁患者生命健康，不同发热原因导致的发热治疗方法不同，区分肿瘤患者发热原因意义重大[8-9]。肿瘤热已有相关诊断标准[10]。然而，实际区分发热患者时存在种种困难，譬如细胞学检查时会出现各种原因引起的假阴性患者从而耽误治疗，肿瘤合并感染者因个体耐药性的差别造成部分患者即使使用抗生素治疗7 d及以上发热仍难以消退[11-12]。因此，临床寻找可靠的指标鉴别发热原因非常重要。

目前，临床诊断细菌感染的重要指标有PCT、hs-CRP、NEUT、WBC等，该类血液学指标结果时效性强，可在1 h内测定完成[9,13]。PCT是血清降钙素无活性的前肽物质，健康人群很难检测到血清PCT(PCT<0.1 μg/L)，只有当机体发生严重感染时才会诱导细胞连续性释放PCT， PCT水平出现激增，甚至可能高达正常人体水平的2 000倍，在诊断感染性疾病方面具有很好的敏感性和特异性[14]。CRP是一种急性期蛋白，炎性期通常可由肝细胞产生，是常见炎性指标，而炎症、肿瘤、感染时均可能引起CRP增加，故而降低CRP鉴别肿瘤患者感染热与肿瘤热的特异性[5]。NEUT减少可引起肿瘤患者发热，同时患者中血PCT、hs-CRP表达水平明显增加[2]。本研究显示，肿瘤感染发热患者仅血清PCT水平显著高于肿瘤热者，提示血清PCT可能在鉴别肿瘤患者肿瘤热与感染性发热方面有重要意义，其他指标在鉴别肿瘤患者感染性发热与肿瘤热方面预测价值不大。

既往通过血培养技术鉴别诊断肿瘤患者感染性发热与肿瘤热，然而，临床中血培养阳性率低，时常遇到患者反复多次抽血确定，同时，血培养时间过长(一般需要3～7 d)，因此，单纯依赖血培养结果难免延误病情[15]。上述提到血清PCT可能对于鉴别肿瘤患者肿瘤热与感染性发热提供帮助，提示即使血培养阴性，PCT在诊断炎性发热时也具有重要的临床意义[16]。本研究建立PCT对肿瘤患者发热诊断的ROC曲线，显示血清PCT诊断肿瘤晚期感染发热的ROC曲线下面积为0.891，最佳临界值取0.83 μg/L时具有较高的敏感性和特异度，进一步确定PCT较高的诊断价值。同时，可指导临床用药，PCT较高提示存在炎症反应，需给予抗生素感染治疗，当其水平降低且伴随着症状和体征的改善时，提示用药正确，可继续采用相同的方法治疗，否则需要改变治疗方案。此外，不同感染部位的PCT存在差异，血液感染者PCT表达水平最高。本研究对66例肿瘤晚期感染发热患者进行病原菌培养共分离54株病原菌，主要为革兰阳性菌，以肠球菌属最多，且肠球菌属对替加环素敏感性高，临床可有针对性给予患者替加环素等革兰阳性菌敏感抗菌药物进行抗感染治疗。

综上所述，血清PCT鉴别、诊断肿瘤晚期患者感染发热、肿瘤热具有较高的临床价值，可作为一项指标鉴别不同类型肿瘤发热患者。本研究样本量少且为单中心研究，导致结果可能存在一定偏倚，后续需大样本、多中心、前瞻性研究进一步验证。