对比载药微球经导管动脉化疗栓塞与常规经导管动脉化疗栓塞治疗中晚期肝细胞癌的效果及安全性

常 江，郑 琳，赵 妍，黎海亮

(郑州大学附属肿瘤医院微创介入科，河南 郑州 450008)

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)发病隐匿，多数患者确诊时已发展至中晚期，错过根治性手术时机[1]。对于不可切除的中晚期HCC，经导管动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)[2-3]为首选治疗方法，给HCC患者带来生存获益，但其全身毒性反应不容忽视。载药微球TACE(drug-eluting bead TACE, DEB-TACE)以微球作为栓塞剂，可持续缓慢释放药物，提高肿瘤内药物浓度，降低外周循环药物浓度[4]。DEB-TACE与TACE治疗HCC对比观察结果不一[5-6]。本研究对比DEB-TACE与TACE治疗中晚期HCC的效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年1月—2019年8月郑州大学附属肿瘤医院收治的86例HCC患者，巴塞罗那临床肝癌(Barcelona clinic liver cancer， BCLC)分期B或C期；其中41例接受DEB-TACE治疗(DEB-TACE组)，45例接受TACE(TACE组)。纳入标准：经影像学或病理学检查确诊HCC；年龄>18岁；随访资料完整；生存期>6个月。排除标准：并发其他系统恶性肿瘤；碘剂及化学治疗(简称化疗)药物过敏；严重心、肝、肾功能不全及凝血功能障碍。2组患者性别、年龄等基线资料差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

表1 2组中晚期HCC患者基线资料比较

1.2 仪器与方法 以Siemens Artis Zee Celling DSA机为介入引导设备。

1.2.1 DEB-TACE组 直径300～500 μm CalliSpheres载药微球(加载阿霉素50～100 mg)备用。以改良Seldinger法穿刺右股动脉，置入5F动脉鞘，造影明确肿瘤供血动脉后，以微导管超选择肿瘤供血动脉，以1～2 ml/min速度推注载药微球混悬液，直至肿瘤供血动脉内血流缓滞时停止注射，等待5 min后复查造影，如肿瘤染色消失，则停止栓塞。

1.2.2 TACE组 穿刺及造影同DEB-TACE组。以碘化油与阿霉素乳剂栓塞肿瘤供血动脉，至肿瘤供血动脉内血流减慢，再以直径300～500 μm明胶海绵颗粒补充栓塞至血流缓滞。

1.3 疗效及安全性评价 2组术后均给予保肝、止痛、止吐等干预，BCLC C期患者术后开始服用索拉菲尼400 mg(2次/天)。术后规律随访，复查CT和/或MR平扫+动态增强。术后4～6周根据改良实体瘤疗效评价标准(modified response evaluation criteria in solid tumors， mRECIST)[7]评估疗效：①完全缓解(complete response， CR)，全部病灶动脉期强化消失；②部分缓解(partial response， PR)，病灶动脉期直径总和缩小≥30%；③疾病稳定(stable disease， SD)，介于PR与疾病进展(progressive disease， PD)之间；④PD，病灶直径总和≥20%或出现新病灶。客观缓解率(objective response rate， ORR)=(CR+PR)/总例数×100%，疾病控制率(disease control rate， DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

于术前、术后1周及术后1个月检测血清谷丙转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase, GPT)、谷草转氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase, GOT)及总胆红素(total bilirubin，TBIL)水平，记录不良反应。统计无进展生存期(progress free survival， PFS)及总生存期(overall survival， OS)，术后至疾病进展或死亡的时间为PFS，术后至患者死亡时间为OS。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0统计分析软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，不符合者以中位数(上下四分位数)表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。对计数资料采用χ2检验进行比较。绘制Kaplan-Meier(K-M)曲线，比较2组累积无进展生存率及累积总生存率。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

术后随访6～29个月，平均(16.6±5.6)个月。

2.1 2组治疗效果比较 DEB-TACE组CR 6例、PR 20例、SD 3例、PD 12例，ORR 63.41%(26/41)、DCR 70.73%(29/41)；TACE组CR 1例、PR 17例、SD 4例、PD 23例，ORR 40.00%(18/45)、DCR 48.89%(22/45)；组间ORR(χ2=4.707，P=0.030)及DCR(χ2=4.241，P=0.039)差异均有统计学意义。见图1、2。

图1 患者男，49岁，HCC，肝内3个病灶长径和为9.60 cm，BCLC分期B期，接受DEB-TACE治疗 A.术前MRI示肝右叶占位； B.术中超选择肝右动脉造影示肿瘤染色； C.栓塞后复查造影示肿瘤染色消失； D.随访复查MRI示病灶完全坏死 (箭示病灶)

图2 患者男，51岁，HCC，肝内4个病灶长径和为14.10 cm，BCLC分期B期，接受TACE治疗 A.术前MRI示肝右叶巨大占位； B.术中肝固有动脉造影示肿瘤血管及肿瘤染色； C.栓塞后复查造影示肿瘤染色消失； D.随访复查MRI示肝右叶巨大占位完全坏死 (箭示病灶)

2.2 2组安全性比较 术后1周2组血清TBIL、GPT及GOT均较术前升高(P均<0.001)，术后1个月与术前差异均无统计学意义(P均>0.05)，2组TBIL、GPT及GOT差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表2。组间腹痛、发热、恶心呕吐及骨髓抑制发生率差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表3。

表2 2组中晚期HCC患者术前与术后肝功能指标比较[中位数(上下四分位数)]

表3 2组中晚期HCC患者术后不良反应比较(例)

2.3 2组预后比较 DEB-TACE组中位PFS为8个月[95%CI(7,9)]，TACE组中位PFS为6个月[95%CI(5,7)]，2组累积无进展生存率差异有统计学意义(χ2=11.460，P=0.001)]。DEB-TACE组中位OS为19个月[95%CI(15,23)]，TACE组为17个月[95%CI(10,24)]，组间累积总生存率差异无统计学意义(χ2=3.810，P=0.051)。见图3、4。

图3 DEB-TACE组与TACE组HCC患者累积无进展生存率的K-M曲线 图4 DEB-TACE组与TACE组HCC患者累积生存率的K-M曲线

3 讨论

作为一种新型栓塞材料，CalliSpheres载药微球在动物实验中表现出明显优势，可提高肿瘤内药物浓度，降低体循环内药物浓度，缓慢持续释放药物，使药效更长、肿瘤坏死率更高[4]。目前关于DEB-TACE与TACE治疗HCC效果优劣的临床研究[8-10]尚未获得统一结论。本研究以86例中晚期HCC患者为研究对象，根据治疗方法分为DEB-TACE组和TACE组，结果显示DEB-TACE组患者ORR及DCR均显著高于TACE组，表明DEB-TACE较TACE的治疗效果更好。

既往研究[5,11]发现DEB-TACE的不良反应发生率低于TACE，亦有学者[12]认为2种治疗方式之间不良反应发生率无明显差异。本研究2组患者术后1周肝功能指标均较术前升高，而术后1个月均恢复至基线水平，表明DEB-TACE并未引起严重肝功能损伤，与既往研究[13-15]结果一致。但本研究全部患者术后均接受保肝、止吐、止痛等干预，且对BCLC分期C期患者术后均给予索拉菲尼，对单纯手术所致不良反应尚待观察。

MA等[5]报道，DEB-TACE组与TACE组间HCC患者PFS及OS差异无统计学意义。LEE等[13]认为TACE组PFS明显长于DEB-TACE组，而二者OS相当。WEN等[9]采用前瞻性队列研究发现DEB-TACE组中位PFS及中位OS均显著高于TACE组；LI等[14]的队列研究结果显示DEB-TACE组ORR、PFS及OS均显著高于TACE组，且DEB-TACE是改善ORR、PFS及OS的独立预测因素。本研究DEB-TACE组中位PFS长于TACE组，2组累积无进展生存率差异有统计学意义，而累积总生存率差异无统计学意义；分析原因，载药微球可持续稳定释放药物，使药效持久、肿瘤坏死率高[4]，但并未提高OS，可能由于本研究纳入对象为中晚期(BCLC分期B或C期)患者，且样本量较小、随访时间较短，有待进一步观察。

综上所述，DEB-TACE治疗中晚期HCC效果优于TACE，二者安全性均较好。但本研究为单中心、回顾性分析，患者主要来自华中地区，可能存在选择性偏倚，且术后随访时间较短，尚需进一步完善。