鼻咽癌原发肿瘤MRI⁃DWI联合体积预测鼻咽部放化疗近期疗效

方楠 张俊安 孙俊旗 张相国 陈冬平 郑露 邓颖 杨展昕 董恩来 齐斌

1广州医科大学附属肿瘤医院放疗科（广州510095）；汕头大学附属粤北人民医院2影像科，3放疗科（广东韶关512026）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是鼻咽部最常见的恶性肿瘤。放化疗是鼻咽癌患者的标准治疗，即使是局部晚期的鼻咽癌患者，经治疗后3年总生存率也可达90%以上［1］。随着生存率的延长，与放化疗剂量相关的不良反应也引起更多关注。因此，为给鼻咽癌后续治疗剂量的调整提供依据，对早期疗效准确预测十分重要。

除TNM分期外，目前已有多种因素被证明与鼻咽癌的远期预后相关，包括血浆EB病毒拷贝数、ABO血型以及某些基因的表达等［2-4］，但以上因素无法反应肿瘤的治疗敏感程度及近期疗效。作为MRI的一种功能成像技术，弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）通过测量组织中表观弥散系数（ADC值）反应其中水分子扩散能力。以往将这一技术用于鼻咽癌治疗敏感性预测的研究认为治疗有效者的治疗前ADC值高于疗效欠佳者［5］，而近几年的研究却得出了相反的结论［6］。因此，有必要对DWI的近期疗效预测效能进行进一步探讨。另外，鼻咽部肿瘤体积在鼻咽癌中被证实与预后呈负相关，治疗前肿瘤体积是鼻咽癌放疗后肿瘤无残留的独立预后因素［7］。

尽管治疗前肿瘤ADC值和体积在鼻咽癌近期疗效预测中都分别显示出了较好的能力，但目前尚未见将二者联合用于预测鼻咽癌放化疗疗效的报道。因此，本研究利用鼻咽癌原发肿瘤MRI⁃DWI联合体积在治疗前对鼻咽部疗效进行更准确的预测。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究是病例对照研究。选取2020年1-7月期间在广州市广州医科大学附属肿瘤医院及韶关市汕头大学附属粤北人民医院行根治性治疗的鼻咽癌病例作为研究对象。所有病例均在治疗前1周内接受鼻咽+颈部MRI⁃DWI、电子鼻咽镜及常规基线检查。入组标准：（1）病理组织学确诊为鼻咽癌；（2）临床分期Ⅱ-ⅣA期（AJCC8th）；（3）年龄>18岁；（4）KPS≥70，无合并严重心肺疾病及肝肾功能异常；（5）首次MRI⁃DWI扫描前未经任何抗肿瘤治疗；（6）MRI显示鼻咽部病灶>0.5 cm。

1.2 ADC值测量MRI⁃DWI检查由2台磁共振扫描仪完成，分别是GE Hdxt 1.5T和Philips Achieva 1.5T。DWI序列扫描参数：TR：4 000 ms，TE：80 ms，层厚：5.0 mm，层间距：1.0 mm，矩阵：128×128，采集次数：2次，b值：0、800 mm2/s。在后处理工作站上完成ADC值测量：选取鼻咽部肿瘤病灶显示最大的2个层面的ADC图，避开出血、坏死及颅底骨质区，手工绘制肿瘤感兴趣区（ROI），每个层面重复测量3次共6次，取6次测量平均值为最终ADC值（avg ADC）。

1.3 肿瘤体积测量将治疗前MR图像中横断面增强序列导入放疗计划系统，逐层勾画单纯鼻咽部原发病灶（GTVnx）及包含咽后淋巴结（retropha⁃ryngeal lymph nodes，RLN）后的鼻咽部原发病灶（GTVnx+RLN）。通过系统自动重建3D图像得出肿瘤体积。

1.4 治疗方案放疗：放疗技术包括3D⁃CRT、IMRT及VMAT，靶区依据国际辐射单位和测量委员会（ICRU）50和62号报告确定，鼻咽部GTV为大体肿瘤靶区，经体格检查、影像学检查确定，剂量为68～72 Gy。化疗：诱导化疗方案为铂类（顺铂/奈达铂）联合化疗，包括铂类+多西他赛、铂类+紫杉醇、铂类+多西他赛+氟尿嘧啶、铂类+氟尿嘧啶、铂类+吉西他滨、铂类+亚叶酸钙+氟尿嘧啶。同期化疗药物为单药顺铂/奈达铂。诱导化疗及同期化疗频率均为每3周1次。其他治疗：部分患者于放疗期间接受尼妥珠单抗靶向治疗，每周1次。

1.5 疗效评价疗效评价在治疗结束后3个月左右进行，由2名放射科医师分别对病例的鼻咽部病灶进行评估，工作经验分别为3年和30年。结论不一致处经协商后取得一致。评价标准参考RECIST 1.1：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病进展（PD）和疾病稳定（SD）。根据评估结果将病例分为CR组和非完全缓解（非CR）组，后者包括：PR、PD和SD。

1.6 统计学方法采用SPSS 25.0软件进行统计分析。计数数据比较使用χ2检验；计量数据进行正态性检验，符合正态分布数据比较采用独立样本t检验，表示为均值±标准差，不符合正态分布数据比较采用Mann⁃WhitneyU检验，表示为中位数和四分位数。多因素logistics回归进行CR的危险因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。ROC曲线及Nomogram的构建采用R语言。

2 结果

2.1 临床资料2020年1⁃7月期间，收集鼻咽癌病例共94例，两组一般临床资料比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 治疗结果疗效评价距离治疗结束范围87～123 d，中位时间为92 d。63例（67%）病例疗效评价为CR，31例（33%）非CR的患者中，PR者29例，PD者2例。两组治疗方案差异无统计学意义（P>0.05），见表1。病例图像见图1。

2.3 Avg ADC及GTVnx、GTVnx+RLNCR组avg ADC、GTVnx、GTVnx+RLN比非CR组更低，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。多因素logistics回归分析显示，avg ADC、GTVnx+RLN是CR的危险因素（P<0.05）。

2.4 ROC曲线Avg ADC的AUC为0.656（95%CI：0.529～0.784），当截断值为0.894×10-3m2/s时，敏感度、特异度分别为0.452、0.873；GTVnx的AUC为0.678（95%CI：0.554～0.801），截断值为17.856 mL时，敏感度、特异度分别为0.484、0.873；GTVnx+RLN的AUC为0.699（95%CI：0.581～0.817），截断值为13.075mL时，敏感度、特异度分别为0.742、0.619。GTVnx+RLN的AUC优于GTVnx，avg ADC、GTVnx+RLN联 合AUC为0.772（95%CI：0.663～0.878）。见图2。

表1 CR组和非CR组临床资料及治疗方案比较Tab.1 Comparison of clinical data and treatment plan between CR group and non⁃CR group

表2 CR组和非CR组Avg ADC、GTVnx及GTVnx+RLN比较Tab.2 Comparison of AVG ADC，GTVNX and GTVNX+RLN between CR group and non⁃CR groupM（P25，P75）

2.5 Nomogram的构建将avg ADC、GTVnx+RLN纳入构建nomogram图，列线图（图3A）；C指数为0.770。预测模型校准曲线（图3B）也反应出该模型的预测情况与实际发生情况具有良好的一致性。

3 讨论

本研究是首次将原发肿瘤ADC值联合体积用于鼻咽癌鼻咽部近期疗效预测的研究，发现当治疗前avg ADC值联合GTVnx+RLN时，对放化疗疗效具有良好的预测能力。

图1 39岁男性患者T1W1图像Fig.1 T1W1 image of a 39⁃year⁃old male patient

DWI可用于观察组织中的布朗运动，即水分子微观随机运动，其测量的ADC值则显示了机体不同组织中布朗运动的程度。肿瘤细胞生长失控，其组织密度高引起水分子扩散受限，ADC值较正常组织低［8］，因此ADC值一定程度地反应了肿瘤的增殖程度，而增殖活跃的组织对放化疗更为敏感［9］。早年有研究将此技术应用于头颈部鳞状细胞癌放化疗敏感性的预测，发现治疗前ADC值较低者疗效更佳［10］；鼻咽癌方面，郭炜等［11］利用治疗前DWI对鼻咽癌患者进行诱导化疗敏感性的预测，结果显示CR患者化疗前ADC值为（0.73±0.03）×10-3m2/s；非CR患者化疗前ADC值为（0.81±0.07）×10-3m2/s。CR患者ADC值更低（P<0.05），与本研究结论一致。但在ZHENG等［12］的研究中，ADC值在治疗有效组更高（P<0.05）。这一差异可能系因ADC值的测量受参数设置、ROI的选取等多种因素影响，且肿瘤的治疗敏感性也与多种因素有关。肿瘤体积在鼻咽癌的研究中也被证实：较大的GTV与预后不良相关［7］。本研究同样验证了这一结论，可能是由于放化疗的敏感性与肿瘤细胞乏氧有关，在体积较大的肿瘤中，乏氧细胞的占比更高［9］，因此对治疗的敏感性较差。

图2 avg ADC、GTVnx、GTVnx+RLN和联合预测疗效的ROC曲线Fig.2 The ROC curve of AVG ADC，GTVNX，GTVNX+RLN and the combination predicted the efficacy

本研究结果中，治疗前avg ADC值及GTVnx+RLN都是CR的危险因素，二者数值越低，越容易CR。当avg ADC值、GTVnx+RLN的截断值分别为0.894×10-3m2/s、13.075 mL时，对疗效的预测性最好。另外，RLN毗邻鼻咽组织，其受侵与鼻咽癌预后不良相关［13］，而RLN受侵通常被归为N分期，对于是否该将RLN转移归为鼻咽部GTV值得探讨。在本研究结果中，GTVnx不是CR的危险因素，其AUC也小于GTVnx+RLN，因此，本研究更推荐将GTVnx+RLN用于代表鼻咽癌的鼻咽部原发肿瘤体积。Avg ADC值与GTVnx+RLN联合后的AUC为0.772，比二者单独对CR的预测能力更强。

图3 Nomogram图Fig.3 Nomogram

本研究得到的列线图可对不同的患者进行个体化的评估。当avg ADC值与GTVnx+RLN联合时，C指数为0.770。由此可以得出，对于以上两种指标较低的患者来说，放化疗后达到CR的概率较高，或许可适当对此类患者进行治疗上的减量。

本研究存在一定的局限性，首先，这是一项观察性研究，未对病例的诊疗过程进行干预，因此对于其他与鼻咽癌预后相关的高危因素未能进行全面收集；其次，ADC值受仪器参数设置的影响，对于MR扫描参数不同的其他机构来说，本研究得到的数据可能难以完全适用。最后，由于入组病例数所限，本研究未设立验证组，得出的结论未能进行验证。下一步研究将继续纳入验证队列，对本研究得出的数据进行进一步的验证。总之，本研究的初步结论为利用治疗前鼻咽癌原发肿瘤MRI⁃DWI联合体积可以预测鼻咽部放化疗近期疗效。