尿微量白蛋白与2型糖尿病视网膜病变发生风险的Meta分析

深圳市龙岗中心医院,广东518116

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)作为糖尿病病人的一种微血管并发症,是致糖尿病病人晚期失明的重要因素[1-2],分为非增生型DR和增生型DR两种亚型。现有研究报道预测20年后,绝大部分的1型糖尿病病人和超过60%的2型糖尿病病人都会患上DR[3]。出现2型DR的危险组分进一步证明与全身疾病有关,如糖尿病病程、动脉硬化、高脂血症(HLD)、高血压、高血糖/糖化血红蛋白(Hb1Ac)、肾病、怀孕、肥胖和吸烟等[4]。目前，临床上将糖尿病病人持续蛋白尿的存在诊断为有潜在糖尿病肾病。传统的蛋白尿检测方法(如尿试纸条)对浓度低于0.20 g/L的白蛋白不敏感。20世纪60年代出现了更精确的检验设备和方法,可检测浓度更小的尿白蛋白。随后,术语微量白蛋白尿被引入,定义微量白蛋白排泄率为30～300 mg/24 h[5]。微量白蛋白尿的存在表明发展为显性肾病和随后出现的肾衰竭的风险增加[6],同时也有多项临床研究证明，微量白蛋白尿是2型DR的危险因素之一[7-9]。但至目前为止,还没有研究专门收集针对微量白蛋白尿是2型DR的危险因素的所有证据。随着人类生活方式的改变和人口老龄化,糖尿病将会变成一个日益严重的全球流行的健康问题,它的严重及危害程度与其急、慢性并发症有关。糖尿病在2000年的患病率为2.8%,2030年的患病率估计会上升为4.4%。目前，作为预测2型DR预测因子之一的尿微量白蛋白一直存在争议,只有一些观察性研究表明DR与尿微量白蛋白之间存在关联。因此,本研究分析尿微量白蛋白与2型DR发生情况的关系。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①文献类型:国内外公开发表的检测尿微量白蛋白在2型DR中表达量的病例对照研究；②研究对象:试验组(DR组)为经眼科会诊证实为合并DR的符合2型糖尿病诊断标准的病人,对照组(NDR组)为经眼科会诊证实无合并DR的符合2型糖尿病诊断标准的病人；③所有病例均有完整、真实的临床资料,2型糖尿病诊断标准采用世界卫生组织诊断标准；④结局评价指标:主要结局指标是尿微量白蛋白阳性例数、尿微量白蛋白量以及大量白蛋白尿例数。

1.2 排除标准

①病例报告、实验室研究、会议论文、综述或专家意见；②数据重叠、重复或质量较差的研究；③缺乏足够病例(少于10例)；④经各种途径无法获取全文以及精准数据的文献。

1.3 检索策略和文献筛选

本研究通过检索PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、中国生物医学文献数据库(Chinese Biomedical Database,CBM)、中国知网(CNKI)和万方数据库,确定相关研究,检索词分别为2型糖尿病、尿微量白蛋白和糖尿病视网膜病变、type 2、diabetes mellitus、microalbuminuria和retinal diseases,无语言限制,检索时间为建库至2020年4月20日。使用医学主题词和关键词的自由文本术语。对感兴趣的论文和已发表的综述文章也进行了探索,以检索潜在的其他研究。

1.4 资料提取和质量评价

2名调查人员独立按照第一作者姓名、发表年份、国家/地区、种族、研究周期、研究设计、2型DR病人和对照对象总数、纳入对象的尿白蛋白量、病人年龄(平均或中位数)和对照病例独立进行系统检索和提取数据。任何差异都通过协商一致来解决,如果需要的话,也可以咨询第三方的意见。使用Cochrane协作网推荐的纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)对纳入研究的质量进行评估。所有纳入的研究文献可以根据NOS评分划分为0～3分、4～6分和7～9分3个等级,被评价为低质量、中质量和高质量。

1.5 统计学分析

纳入研究结果中,二分类变量以优势比(odds ratio,OR)的形式进行评估,连续性变量则用均方差(mean difference,MD)进行评估,95%置信区间(confidence interval,CI)可直接计算出来。用HigginsI2统计量结合χ2检验判断合并OR或MD的异质性。如果异质性较大(P<0.1,I2>50%),则在排除明显方法学和临床异质性后采用随机效应模型,并且亚组分析处理异质性来源,否则异质性可以接受(P≥0.1,I2≤50%)，采用固定效应模型。采用敏感性分析确认本Meta分析结果的可信度。所有统计分析均采用Review Manager Version 5.3(RevMan 5.3)进行。

2 结果

2.1 文献检索结果

从数据库中检索出相关文献3 676篇,严格按照纳入与排除标准,排除重复文献,详细阅读题目及摘要后,初步纳入文献76篇,通过详细阅读全文,排除无法获得数据及质量极差文献后,最终纳入14篇文献[10-23]。筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献基本特征与质量

纳入的14篇文献,共有4 578例糖尿病病人,其中1 874例合并DR(DR组)和2 704例无合并视网膜病变(NDR组)。有2篇文献参与者均<100人,其余研究参与者均>100人。14篇文献的参与者年龄均≥34岁。对于糖尿病病程,12篇文献糖尿病病人病程都大于0.5年,只有2篇文献未报告病程。5篇文献报告了DR程度的分类,9篇文献未对DR程度进行分类。1篇文献报告了对病人运用了何种干预措施,并说明检测前停药24 h,其余文献均未具体说明。纳入研究文献的基本特征见表1。根据NOS评分标准对所有纳入研究文献的方法质量进行评分,见表2。

表1 纳入文献基本特征

表2 纳入文献风险偏倚评估 单位：分

2.3 Meta分析结果

2.3.1 尿微量白蛋白比较的Meta分析

6项研究[10-15]中报道了DR组和NDR组尿微量白蛋白量,各研究间异质性较大(P<0.000 01,I2=98%),采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示,尿微量白蛋白与糖尿病病人DR的风险相关[MD=45.72,95%CI(29.89，61.54),P<0.000 01],见图2。

图2 DR组与NDR组尿微量白蛋白量比较的Meta分析

在按照测量方法分类的亚组分析中,3项研究[10-11,15]收集晨尿亚组中DR组和NDR组尿微量白蛋白量差异分析结果显示,糖尿病病人晨尿微量白蛋白表达量与DR的风险相关[MD=17.32,95%CI(6.26，28.37),P=0.002],见图3。2项研究[12,14]在收集24 h尿液亚组中,DR组和NDR组尿微量白蛋白的表达量差异分析结果显示,糖尿病病人24 h尿液微量白蛋白表达量与DR的风险相关[MD=125.02,95%CI(110.81，139.24),P<0.000 01],见图3。

图3 不同测量方法亚组尿微量白蛋白量比较的Meta分析

2.3.2 尿微量白蛋白阳性率比较的Meta分析

6项研究[16-21]中报道了DR组和NDR组尿微量白蛋白的阳性例数,各研究合并分析结果显示，异质性可以接受(P=0.36,I2=9%),选用固定效应模型进行Meta分析,尿微量白蛋白与糖尿病病人DR的风险增加相关,是DR的危险因素[OR=2.45,95%CI(2.01,2.98),P<0.000 01],见图4。

图4 DR组与NDR组尿微量白蛋白阳性率比较的Meta分析

4项研究[17-20]报道了DR组和NDR组大量白蛋白尿的阳性例数,各研究合并分析结果显示，异质性较大(P=0.08,I2=55%),选用随机效应模型进行Meta分析,大量白蛋白尿也与糖尿病病人DR的风险增加相关,是DR的危险因素[OR=8.45,95%CI(3.63，19.67),P<0.000 01],见图5。

图5 DR组与NDR组大量白蛋白尿阳性率比较的Meta分析

6个研究[17-20,22-23]报道了微量白蛋白尿组和大量白蛋白尿组DR阳性例数,各研究合并分析结果显示，异质性较大(P=0.04,I2=58%),选用随机效应模型进行Meta分析,与微量白蛋白尿组相比,大量白蛋白尿与糖尿病病人DR的风险增加相关[OR=0.38,95%CI(0.20，0.70),P=0.002],见图6。

图6 微量白蛋白尿组和大量白蛋白尿组DR阳性率比较的Meta分析

2.3.3 敏感性分析

将每个单独研究的顺序省略来检查是否有任何单个研究影响了结果,如无明显差异,则提示Meta分析结果是稳定的,否则,则说明研究敏感性较大,结果缺乏说服力。图7显示剔除权重最大的万倩[18]文献后,各研究间差异仍无统计学意义(P=0.44,I2=0%),结果不受每个单独研究的影响,表明结果在总体分析中是可靠的。

图7 敏感性分析

3 讨论

2型糖尿病病人最常见的微血管并发症之一是DR,也是糖尿病病人相对常见的视力丧失原因,主要集中发生在中老年病人中,多由黄斑水肿和视网膜缺血引起。虽然DR的发病早在19世纪70年代就被报道,但确切的发病机制目前仍不清楚[24]。目前，发表的多项研究发现,糖尿病病人出现微量白蛋白尿,则DR的发生危险性也随之增加[25-27]。因此，有必要运用循证医学证据进一步证明微量白蛋白尿与2型DR的关联性,从统计学角度合并汇总多个同类研究结果,增大样本量,以此提高检验效能,对临床检测预防DR意义重大。

本研究主要目的是为了提供更准确的尿微量白蛋白与2型DR之间的联系,研究涉及了14篇文献,均为病例对照研究,总共有4 578例2型糖尿病病人,支持尿微量白蛋白与2型糖尿病病人DR风险增加呈正相关。其中在报道连续性变量的6项研究中,合并效应量后异质性较大,当数据被合并到亚组分析中时,某些组的异质性降低,进一步分析表明,尿微量白蛋白的测量方法会影响异质性,在测量方法相同的亚组中,2型糖尿病病人的微量白蛋白尿与DR的关联密切,微量白蛋白尿是2型糖尿病病人DR的危险因素。此外,在报道二分类变量的6项研究中,不仅比较了DR组与NDR组的尿微量白蛋白以及大量白蛋白尿阳性率差异,还比较了尿微量白蛋白组和大量白蛋白组的DR患病率差异。在Meta分析中发现,2型糖尿病病人的微量白蛋白尿和大量白蛋白尿均与DR风险密切相关,均是2型DR的危险因素。与此同时,大量白蛋白尿组的DR风险高于微量白蛋白尿组提示，尿白蛋白定量水平越高,DR发生率也随之提高。在6项研究总的Meta分析中排除权重最大的研究后,I2降至0%,结果没有改变。此外,使用了每项单独研究的顺序省略,结果不受每项单独研究的影响,从而表明了结果的稳定性。

本研究存在的局限性。首先,纳入研究均是病例对照研究,大部分干预治疗措施并未提及,无法排除不同干预措施对结局指标的影响。第二,由于数据不足,不能根据其他临床因素(如治疗周期和DR分期等)进行亚组分析。最后,同样重要的是,只有已发表的有可用数据的研究才被包括在内,而未发表的数据也因此产生了影响。

往往2型糖尿病病人并发糖尿病肾病时,会出现持续蛋白尿。而有研究表明，DR与糖尿病肾病关联密切,猜测两者发病机制存在共同点,与此同时糖尿病肾病病人多伴有DR[28]。现已经证实微量白蛋白尿的存在表明发展为显性肾病和随后的肾衰竭的风险增加[29],然而本研究结果也强调了微量白蛋白尿作为预测2型糖尿病病人出现DR的危险因素的重要性。微量白蛋白尿与糖尿病病人DR相关的病理生理学基础仍有待阐明,最普遍的观点是微量白蛋白尿导致潜在的全身性血管功能障碍,其原因可能是视网膜血管基底膜的糖基化改变引起的DR[29]。

综合以上Meta分析发现,尿白蛋白量升高与2型DR风险增加呈正相关,2型糖尿病病人的微量白蛋白尿的出现可以预测DR的发生。

4 小结

综上所述,本研究结果进一步提示，微量白蛋白尿是2型DR的危险因素。考虑到本研究局限性,针对2型DR的微量白蛋白尿的更早期危险因素的有效性还需要更多的研究确认。另外，建议医护人员与病人共同努力,提前对糖尿病病人进行微量白蛋白尿的监测,以达到预防和控制DR的效果。