近视干预中阿托品滴眼液的临床应用与机制研究进展△

王钰靓 瞿小妹

[复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 国家卫生健康委员会近视眼重点实验室(复旦大学)中国医学科学院近视眼重点实验室 上海 200031]

近视作为屈光不正中最常见的类型，患病率逐年攀高，预计到2050年罹患近视的人群将达到47.58亿，换言之，届时近视将困扰全球近半数人口[1-2]。在高患病率的背景下，由近视导致各种并发症的风险亦增加了疾病的社会经济负担，近视的防治问题已成为世界各国，尤其是我国卫生保健事业的一大挑战[3]。阿托品很早便被尝试用来控制近视，但因副作用较明显且作用机制尚未探明，使其临床推广应用受到限制。低浓度阿托品作为能够平衡受益和风险的治疗选择，近年来在学界获得关注，并引发广泛的讨论和研究[4]。本文就低浓度阿托品滴眼液在近视干预中的临床应用及作用机制展开讨论。

1 临床应用

1.1 低浓度阿托品的应用 1%阿托品很早便被用于控制近视进展，但与其较为显著的治疗效果相对的是较高的全身及局部不良反应发生率，这限制了高浓度阿托品在临床的长期应用与推广[5]。1999年Shih等[6]就开始尝试降低阿托品滴眼液的浓度以减少其不良反应，他们将186名近视儿童分为0.5%、0.25%、0.1% 3种不同浓度阿托品滴眼液的试验组和一组空白对照组。长达2年的随访观察结果显示3种浓度的阿托品滴眼液均可在一定程度上控制近视进展，而其中又以0.5%阿托品组的效果最佳。随后更多探究低浓度阿托品滴眼液在近视干预中作用的随机对照试验(randomised controlled trial,RCT)研究进一步展开(表1)。

新加坡研究人员开展了一项两阶段的RCT研究(ATOM2研究)，研究第1阶段将400名近视患儿按比例随机分到0.5%、0.1%和0.01%阿托品滴眼液组进行为期2年的治疗，随后停药1年。第1阶段结果显示0.5%阿托品滴眼液对近视进展的控制效果最佳，但0.01%阿托品组2年内屈光度的进展和眼轴的增长与0.5%阿托品组相比，临床意义并不显著；且在对瞳孔大小、调节力和近视力的影响方面，0.01%阿托品均表现出更高的安全性和更少的副作用[7]。停药1年后，各组屈光度和眼轴等指标出现了剂量依赖的“反弹”现象，0.01%阿托品组表现为最小限度的近视进展，且患儿的瞳孔大小与调节力恢复的速度更快，程度更完全[8]。研究第2阶段对在1年洗脱期内近视进展＞ 0.5 D的患儿重新开始为期2年的0.01%阿托品治疗[9]。结果显示0.01%阿托品滴眼液对重新接受治疗的患儿依然有着良好的控制近视进展作用。该研究提出0.01%低浓度阿托品滴眼液可以作为6～12岁近视儿童安全且有效的一线治疗。

由香港研究人员开展的一项RCT研究评估了0.05%、0.025%、0.01%低浓度阿托品滴眼液在近视控制中的作用。结果表明低浓度阿托品延缓近视进展的效果存在浓度依赖的特点，且以0.05%阿托品对屈光度进展和眼轴增长的控制最为有效[10]。除控制近视进展外，阿托品还被认为有预防近视发生的作用。一项回顾性研究发现处于近视前状态的儿童在随访1年后，使用0.125%阿托品滴眼液组发展为近视的比例要显著低于空白对照组[11]。

表1 低浓度阿托品控制近视进展的随机对照临床试验

1.2 联合应用 多篇系统综述及荟萃分析均认为使用阿托品滴眼液是目前控制近视最有前景的干预措施[12-14]，低浓度阿托品滴眼液与其他近视干预措施联合应用的研究也纷纷展开(表2)。研究表明角膜塑形镜与0.01%阿托品滴眼液联合应用的效果优于角膜塑形镜的单独应用[15]。Shih等[16]进行研究认为多焦点眼镜只有联合0.5%阿托品滴眼液才有延缓近视进展作用。中国台湾地区的2项临床试验发现，耳穴针灸可以增强低浓度阿托品控制近视的作用[17-18]。联合应用能否起到“1+1＞2”的效果，会不会增加不良反应的发生，仍有待更多研究的发现和验证。

1.3 不良反应 使用阿托品滴眼液的不良反应在于可以麻痹瞳孔括约肌，使瞳孔散大引起畏光，而麻痹睫状肌可造成调节麻痹，引起视近模糊。Cooper等[19]研究了不同浓度阿托品对瞳孔大小和调节力的影响，结果发现0.02%的阿托品是不引起临床症状的最高浓度。ATOM2研究显示阿托品停药1年后受试者的调节力和近视力均可恢复至用药前水平[9]。

瞳孔散大时虹膜退向周边，使房角变浅，可能阻碍房水回流进而引起眼压升高，但一项回顾性研究显示阿托品治疗的药物累积量或治疗持续时间与眼压升高的风险在统计学上并不存在相关性[20]。

Chia等[21]对29名使用低浓度阿托品滴眼液治疗的受试者于治疗前、接受治疗后24个月和32个月进行全视野视网膜电图检查，结果显示视网膜功能不受低浓度阿托品使用的影响。

局部应用阿托品也存在产生全身不良反应的可能，包括咽部和皮肤干燥、嗜睡、心动过速、烦躁不安及面部或颈部潮红等。但至今为止，在低浓度阿托品滴眼液控制近视进展的研究中，几乎未发现与药物使用相关的严重全身不良反应。

与高浓度阿托品比，低浓度阿托品被认为在获得较好疗效的同时，不良反应也相对较少，因此患者接受度较高[22]。阿托品长期使用的安全性仍需进一步证实，临床上对潜在的损害需提高警惕，注意随访观察，必要时可暂停治疗。

2 机制研究

阿托品作为一种毒蕈碱乙酰胆碱受体(muscarinic acetylcholine receptor, M受体)的竞争性拮抗剂，可以非选择性地阻断乙酰胆碱与各种M受体亚型的相互作用。但在减缓近视进展方面，阿托品的具体作用机制仍不甚明确。

2.1 M受体阻断作用 在对近视发病机制进行持续探索的过程中，有关调节机制的作用受到广泛关注和研究。 “调节紧张学说”认为长时间高强度的近距离工作会导致睫状肌持续紧张，以至于在休息时仍不能恢复，从而导致近视发生。 “调节滞后理论”则认为视近时持续但不充分的调节作用会使像成在视网膜之后而非之上，即造成视网膜的远视性离焦，后者成为促使眼轴持续增长的信号。阿托品控制近视进展的机制也首先被认为是作用于M受体进而阻断了调节作用的原因。

研究者们对具体何种部位的何种M受体亚型在近视控制中起作用进行了探索。反转录及测序证实了M受体5种亚型的基因在树鼩的睫状体、视网膜、脉络膜及巩膜组织均有表达[23]。对小鸡形觉剥夺性近视(form deprivation myopia,FDM)模型进行研究发现，选择性M1受体阻断剂哌仑西平与非选择性M受体阻断剂阿托品有着一致减缓眼轴增长的作用，而选择性M2受体阻断剂美索曲明和选择性M3受体阻断剂4-DAMP则未显示有类似作用[24]。后续研究中发现鸡并不表达M1受体，这一发现提示了哌仑西平控制近视的作用可能是由M4受体介导的，因为M1受体对哌仑西平的亲和力只是M4受体的4倍[25]。Arumugam等[26]直接在树鼩的玻璃体腔内注射高选择性M1受体阻断剂毒蕈碱毒素3和M4受体阻断剂毒蕈碱毒素4，结果提示对FDM眼轴增长的抑制作用可通过M1和M4 2种受体亚型介导。在破坏了视网膜的胆碱能无长突细胞后，阿托品对FDM的抑制作用仍然存在，故阿托品可能并不作用于视网膜水平[27]。Lind等[28]认为阿托品可直接作用于鸡巩膜软骨细胞上存在的M1受体，从而抑制软骨细胞的增殖和细胞外基质的合成。

在支配瞳孔括约肌和睫状肌的动眼神经E-W核被破坏或视神经被切断的鸡诱导近视模型中，调节机制的完整回路被打断，但眼轴仍然能实现可诱导的变化[29-31]。这些研究提示阿托品可能是通过非调节机制来延缓近视进展的。

2.2 介导其他因子的间接作用 阿托品缓解近视进展可能存在着间接作用机制，即通过介导其他神经递质的释放而起作用，其中最为广泛接受的是阿托品增加了多巴胺(dopamine,DA)的释放进而发挥抑制近视的作用。

虽然没有直接证据证明M受体存在于DA能细胞上，但SCHWAHN等检测到当阿托品以25 μg的浓度作用于体外分离的视网膜组织时，可诱导3倍于基础水平的DA以钙依赖的方式释放，这种释放速度非常接近于由高浓度钾引起的视网膜细胞同步去极化所能达到的最大释放速度。故推测阿托品可能通过诱发视网膜内网状层细胞去极化，产生“扩散性抑制”并引起细胞内储存DA的释放，进而清除了原有促进眼轴生长的信号，抑制了近视的进展[32]。有关DA在眼球正常发育及近视形成中的作用已得到广泛研究。给予DA前体物左旋多巴[33]或DA受体(dopamine receptor, D受体)非选择性激动剂阿扑吗啡[34]可对近视产生抑制作用。但阿扑吗啡和阿托品的联合应用对近视的控制效果并不优于单药，提示了DA受体激动剂和M受体拮抗剂可能作用于同一通路的不同位点[35]。

关于阿托品通过DA间接抑制近视进展的一个合理推断是：阿托品能够诱发广泛分布于视网膜的无长突细胞释放DA，DA作为信使分子由细胞外空间扩散至眼部的各个靶组织[36]。视网膜色素上皮被认为是上游视网膜与下游脉络膜、巩膜之间信号传递的中继站，DA可能通过影响离子(如Na+,Cl－和K+)的转运，进而改变液体运输和细胞电位，后者又可能改变细胞外环境各种信号分子的浓度及活性[37]。脉络膜可作为视网膜来源神经递质的效应组织，如自身厚度发生改变，也可作为上位组织分泌如营养因子、转化生长因子- β、维A酸等，调节下位组织如巩膜的生物合成[38]，进而引起巩膜结构和生物力学的改变，即“巩膜重塑”[39-40]。说明阿托品是通过DA引发一个从视网膜到巩膜的“信号瀑布”，并最终产生对近视进展的抑制效应。

表2 低浓度阿托品联合其他近视干预措施控制近视进展的随机对照临床试验

另有研究提示除DA外的其他神经递质或分子也可能参与了阿托品对近视的控制机制。Carr等[41]研究发现一氧化氮(nitric oxide, NO)可能在阿托品控制FDM的过程中中扮演了重要的角色，研究表明NO提供剂可以在小鸡FDM模型中控制近视的发展，而NO的抑制剂则可以抑制阿托品对近视的控制作用。一项研究运用定量蛋白质组学方法分析发现γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)转运体1的水平在透镜诱导性近视小鼠视网膜中升高，并在阿托品治疗后下降，提示了GABA能信号传递在阿托品控制近视中的潜在作用[42]。

3 展望与局限

近视控制的根本目的是在近视进展最活跃的时期控制其进展速度，以减轻最终近视的程度和由此导致的并发症甚至致盲风险。兼具有效性和安全性的低浓度阿托品滴眼液，为近视控制提供了一个有益的选择。

目前我国仍没有商品化的药用低浓度阿托品滴眼液，提示着探索其适宜人群(如年龄大小、近视程度、近视进展速度、家族危险因素)和建立临床使用规范(如治疗起始和中止、治疗持续时间)以平衡收益风险及实现个体化治疗的必要性和迫切性。临床实践中始终有部分患者对阿托品治疗的反应不佳，也提示着未来关于阿托品对近视控制机制的研究仍需继续，以期发现更多的作用靶点和网络，开发更为安全、有效的药物。

关于低浓度阿托品控制近视进展的研究方兴未艾，既往RCT多集中在新加坡、日本、中国等亚洲国家，其有效性及安全性的结论是否适用于不同的种族或民族仍有待进一步论证。在ClinicalTrials.gov上对已注册且正在进行的低浓度阿托品临床试验进行检索，结果显示高质量的临床试验已在更多国家和地区展开(表3)。相信随着更多相关研究的开展，阿托品在近视干预中的作用机制将得到进一步阐明，在临床实践中的应用将得到进一步规范。

表3 已注册低浓度阿托品控制近视进展相关的随机对照临床试验汇总