术前血浆纤维蛋白原水平对扁桃体切除术后出血的预测作用

李正华 陈永国

(1.四川省会理县人民医院耳鼻咽喉科 会理 615100；四川省攀枝花市中心医院耳鼻喉科 攀枝花 617067)

扁桃体切除术是耳鼻喉科最常进行的外科手术之一，扁桃体切除术后出血(post-tonsillectomy hemorrhage，PTH)是这种常见手术的最大风险之一，发生率为2%～21.4%[1-2]。在这些出血患者中，有1%～5%的患者会出现严重出血，需要在全身麻醉下进行第2次手术[3-4]。目前有很多关于术前血液指标的检测，其中凝血指标，尤其是凝血酶时间(thrombin time, TT)，部分凝血酶时间(partial thrombin time, PT)或活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT)通常用于预测PTH的发生。然而，这些指标都不具有特异性，因此还需要进一步探索有效的标志物以更好地预测PTH[5]。纤维蛋白原(fibrinogen, FⅠB)是重要的炎症蛋白之一，在急性促炎性免疫反应和凝血级联反应中起关键作用[6]。FⅠB或纤维蛋白降解产物(如D-二聚体)的血浆浓度升高可以视作促炎状态的可靠指标。大体上说，特定的细胞因子和炎症标志物，例如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β(interleukin-1β，ⅠL-1β)或ⅠL-6，与疾病的严重程度相关，并且与严重出血的风险增加高度相关[7]。同样，口腔的慢性感染也与促炎性细胞因子水平升高以及口腔黏膜出血趋势增加有关[8]。因此，我们认为术前常规评估FⅠB的血浆水平是预测PTH廉价、有效的指标。本研究的主要目的是确定术前血浆FⅠB水平是否具有预测PTH的临床意义。

1 资料与方法

1.1 资料 本研究回顾分析2013年1月～2018年8月在会理县人民医院耳鼻喉科行扁桃体切除术的所有患者，共435例。为了排除炎症急性期对FⅠB基线水平的影响，所有患者都是在急性扁桃体炎控制3周后进行手术。排除标准：①缺少术前凝血和炎症指标检测数据；②使用抗凝药物；③凝血功能障碍；④扁桃体肿瘤患者和扁桃体周围脓肿患者；⑤医疗记录不完整。共排除62例患者。

将符合入选标准的373例患者按照术后是否出血分为术后出血组和对照组。对比术前血浆FⅠB水平与术后出血的关系。手术均由有至少8年以上手术经验的副主任医师进行。所有手术均在全身麻醉下进行，采用冷钢剥离和双极透热止血。平均住院时间为4 d，术后7～10 d在门诊进行常规随访检查。本研究的实施经过会理县人民医院伦理委员会批准。

1.2 术前评估和术后随访 记录每例患者的术前血清学指标，其中炎性指标包括白细胞(white blood cell, WBC)、中性粒细胞(neutrophil，N)、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)和C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)；凝血指标包括PT、APTT、TT、血 小 板 计 数(platelet count, PLT)和FⅠB。对于出血患者，记录术后出血时间，否则每7～10 d进行一次随访，共随访1个月。

1.3 统计学处理 使用SPSS 21.0进行统计学分析。数据表示为均数±标准差。术后出血组和对照组计量指标采用独立样本t检验进行比较，分类指标采用卡方检验进行比较。术后1个月内的出血率采用Kaplan-Meier(k-m)生存分析和log-rank检验进行对比。采用Cox回归分析评估不同因素对预后的 影响，并以相应的95%置信区间(confidence interval,CI)计算危险比(hazard ratio,HR)。采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC曲线)找出指标的临界值并比较不同指标的预测效能。双尾P＜0.05被认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者血清学参数对比 373例患者中，291例(78.0%)未出现术后出血，82例发生术后出血(22.0%)。平均出血时间为术后(8±3)d，其中3例患者(0.8%)在术后24 h内发生严重出血，8例(2.1%)在术后24～72 h发生严重出血；术后第4～7天发生出血53例(14.2%)；其余18例(4.8%)在第8～20天发生术后出血。与对照组相比，术后出血组患者的ESR、APTT和FⅠB均显著升高，差异均具有统计学意义(P=0.048、0.021、0.012)。对照组和术后出血组在WBC、N、PT、TT和PLT参数方面差异无统计学意义。见表1。

表1 术后出血组和对照组患者的基线数据对比

2.2 术前血浆FⅠB水平升高与术后出血风险的预测使用ROC曲线比较ESR、APTT和FⅠB在PTH风险预测中作用，如图1所示。三者的ROC曲线下面积(area under curve，AUC)分 别 为0.713(0.615～0.810)、0.730(0.634～0.827)和0.837(0.779～0.895)，因此FⅠB在三者中的预测作用最好。ROC曲线计算FⅠB最高的尤登指数为58.2%，临界值为3.6 g/L。在该截断值处，预测PTH的敏感度和特异度分别为73.2%和76.3%。阳性预测值为46.5%，阴性预测值为91.0%，阳性似然比为3.09，阴性似然比为0.35，正确率为75.6%。

2.3 FⅠB水平升高可作为RTH的预测指标 使用单因素和多因素Cox分析确定PTH的独立危险因素，如表2、3所示。单因素分析结果表明，术前血清FⅠB和ESR高水平与术后1个月内出现PTH的风险显著相关(ESR：HR=1.31, 95%CI为1.03～1.81，P=0.044；FⅠB：HR=1.51，95%CI为1.24～2.62，P=0.006)。将单因素分析中P＜0.1的变量进入多变量分析中，结果表明，只有FⅠB水平升高是预测PTH的独立危险因素(P=0.011)， 术前血清高水平FⅠB的出血风险是低水平FⅠB的1.4倍。

表2 术后出血预测因素的Cox分析

3 讨论

以往研究[9]表明，FⅠB水平与创伤或心脏手术后患者围术期和术后大出血风险增加相关，揭示了FⅠB水平作为出血预测标志物的效能。本研究探讨了术前FⅠB水平升高与PTH的相关关系。

FⅠB来源于促炎性细胞因子(例如ⅠL-1ß和ⅠL-6)对于肝细胞的刺激，正常血浆FⅠB浓度通常为2～4 mg/mL[10]。FⅠB的主要功能是增强受伤部位血小板的凝集和纤维蛋白凝块的形成来进行凝血，此外FⅠB及其降解产物还具有重要的促炎功能，通过独特的配体-受

图1 ESR、APTT和FIB水平用于预测PTH的ROC曲线分析

表3 术后出血预测因素的Cox多因素分析

图2 FIB水平在PTH的生存分析

根据术前FⅠB水平分组后进行K-M生存曲线分析，如图2所示。结果显示，术前高FⅠB水平的患者术后出血率显著高于低FⅠB水平者，高FⅠB水平的出血率为32.9%，低FⅠB水平的出血率为17.6%，差异具有统计学意义(P＜0.001)。体相互作用结合并激活多种免疫细胞的能力[11]。因此，FⅠB用于出血预测标志物，有其潜在的病理生理机制。大多数接受扁桃体切除术的患者都有扁桃体的长期或反复感染，而FⅠB不仅在全身性凝血过程中起着重要作用，而且在促炎反应和抵抗口腔病原体的免疫防御中都起着至关重要的作用。唾液中含有纤维蛋白因子以及一些其他组织因子，是一种外在凝血级联反应的关键引发剂，这些因子会使口腔黏膜中的纤维状渗出物凝固[12]。另一方面，纤溶酶原以及唾液组织纤溶酶原激活剂的活性也触发了纤溶过程。此外，口腔中的微生物群也会影响纤维蛋白生成和纤维蛋白溶解之间的微妙平衡。 Waldetoft等[13]描述了唾液通过外部和固有的凝血途径激活血浆凝结系统的过程：当血凝块包裹住细菌菌落时，细菌可以通过链激酶的分泌和宿主纤溶酶原的激活来诱导纤维蛋白溶解而逃逸。随后，A/C和G群链球菌会将凝血级联转变至纤溶状态，从而增加口腔黏膜出血的可能性，这是口腔慢性炎性疾病导致出血的主要原因[13]。因此，与健康人群相比，口腔黏膜受损或反复发炎部位的纤维沉积越多，血浆FⅠB水平也更高[10]，患者发生术后出血的可能性就更高。本研究中FⅠB水平是众多因素中唯一与术后出血相关的独立危险因素，这也可能显示术后出血的患者很可能在术前已经呈持续的慢性炎症状态。

本研究373例患者中，有22.0%(82例)出现术后显著出血。为了使评估更加同质化，本研究仅包括扁桃体切除术的患者，因为在较小年龄患者进行扁桃体切除术时通常与腺样体切除术相结合。因此，本研究纳入患者的平均年龄为34.1岁。此外，有研究[14-15]表明，热去除扁桃体会增加出血风险，因此本研究均采用了冷钢剥离与双极透热疗法的结合，没有潜在的偏倚。

既往研究发现很多因素可能与术后出血相关。就性别而言，有研究[16-17]发现男性与出血风险之间的相关性，但存在争议。在本研究中，男女比例均衡，Cox分析也并未显示性别为危险因素(P=0.217)。此外，其他凝血指标是最常见用于判定患者出血风险的标志物[18]，然而除了FⅠB水平之外，本研究未发现其他指标与术后出血显著相关。虽然2组患者的APTT差异具有统计学意义，但APTT并不是术后出血的独立危险因子。

然而，PTH的原因是多样的，有手术操作的因素，也有患者局部及全身因素。既往研究[19]发现，患者自身的疾病状态，如高血压、肝脏疾病、风湿性疾病等，都会显著增加术后出血的风险。除了自身疾病状态以外，生活习惯、教育程度、睡眠状况等都会影响患者的术后出血程度[20]。虽然本研究排除了手术操作对术后出血的影响，但由于是回顾性研究，分析时缺乏患者本身的数据，因此可能对结果造成一定的影响。此外，单中心研究以及较少的样本量也是本研究的不足，结论需要多中心研究进一步确认。

总之，扁桃体切除术是耳鼻喉科学领域中最常见的外科手术之一，本研究结果显示术前FⅠB升高与扁桃体切除术后严重出血的可能性增加有关。术前高FⅠB水平患者术后出血的风险是低FⅠB水平的1.4倍，其预测准确率达75.6%，FⅠB水平可以作为扁桃体切除术前筛查标志物。