前列腺小细胞癌5例报告并文献复习

何 岩，吴春磊，李泽宇，宋伟航，李建昌，窦启锋

(新乡医学院第一附属医院泌尿外科，河南新乡 451000)

小细胞癌大多数起源于肺，仅少数病例出现肺外器官的小细胞癌。前列腺小细胞癌(small cell carcinoma of prostate，SCCP)是前列腺癌中的一种罕见病理类型，属于高级别的神经内分泌肿瘤[1]，最先由WENK等[2]报道，临床中相对少见，特别是原发、首诊的SCCP更为少见。近年来前列腺癌内分泌治疗的增加，前列腺小细胞癌在临床中的占比有所增加，通常与前列腺腺癌成分合并存在。对于单纯性的SCCP，与前列腺癌有不同，并不分泌前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)，也不会导致PSA水平升高，但恶性程度并不低，疾病发展迅速，生存率低[3]。因为SCCP病例样本较少、基础和临床研究欠缺，对SCCP的治疗缺乏突破性进展，研究发现放化疗对SCCP有一定治疗疗效，但临床实践中发现疗效并不理想[4]。目前有关SCCP的信息主要限于回顾性病例报告[5-6]。因此，关于这种肿瘤的临床表现、诊断、最佳治疗和预后信息仍然非常缺乏。为提高对SCCP的认识，对我院诊治的SCCP患者进行回顾性分析总结，并复习有关SCCP的文献，结合文献中随访数据进行生存分析。

1 资料与方法

1.1 临床资料收集新乡医学院附属第一医院2007年1月—2019年9月诊治的所有SCCP的临床、病理和随访资料。排除患有小细胞肺癌或者无病理确诊的肺肿瘤患者，最终所有纳入分析的患者的数据来自临床记录和随访，包括患者的年龄、症状、病理分级、治疗和预后等。

1.2 随访和结局事件自病理确诊之日算起，到最终死亡的时间或者对生存的患者随访到2019年9月的截止日期为止。随访时间基于对电话的应答(本人及家属或者村支书)和病历资料(部分患者多次在我院住院治疗)，对患者的总体生存(overall survival，OS)进行随访和分析，因为所有患者都死于前列腺癌，所以在研究中的OS等同于肿瘤特异性生存。

1.3 统计方法用MedCalc(19.0.7)统计软件进行统计分析，以死亡为终点事件，生存分析采用Kaplan-Meier法，使用Log-rank检验进行组间差异比较，P<0.05为差异具有统计学意义。为了结果更准确，我们纳入了目前国内SCCP病例报道中有患者详细随访数据的研究[5-16]进行生存分析。

2 结 果

2.1 临床特点通过我院电子病历查询系统，共5例患者病理诊断为SCCP，患者一般临床资料见表1。所有患者中，诊断时的中位年龄67岁。就诊时5例患者最主要的症状是排尿困难，1例血尿，3例患者伴有转移部位疼痛。4例患者初诊时出现骨转移，其中1例伴有肝转移，PSA 0.1～11.1(正常值0～4)ng/mL。5例患者均无法进行根治术，其中3例放弃治疗，2例患者确诊后在肿瘤科接受过铂类为基础的化疗，雄激素阻断治疗(androgen deprivation therapy，ADT)。

另外部分国内有关SCCP的报告归纳总结汇总于表2[5-16]。

2.2 病理特点世界卫生组织建议，SCCP的诊断要求肿瘤具有粘连的圆形到椭圆形细胞、稀疏的细胞质、核染色质呈“盐和胡椒”样、核堆积和小核仁或核仁不明显。此外，对肿瘤细胞进行有丝分裂、凋亡和坏死检查。细胞角蛋白AE1-AE3、嗜铬粒蛋白A和突触素的表达在SCCP的诊断中起着关键作用。最终有2例确诊为纯SCCP，3例伴有部分腺癌病理成分。前列腺小细胞癌，典型的燕麦细胞形态。细胞胞质少，核深染，有“盐和胡椒”样染色质，核仁不明显。可见大量的有丝分裂和凋亡体。免疫组化4例NSE(+)，3例CgA(+)，Ki-67指数在60%～90%之间，小细胞癌区域PAP、PSA和P540S均为阴性。

2.3 预后5例患者均死于前列腺癌全身转移，中位OS为6个月，最长15个月(图1A)。国内报道的最长OS为71个月(表2)。结合国内病例报道，对其中有详细随访资料的49例患者进行生存分析发现中位OS为9个月(95%可信区间 6～13个月)(图1B)。结合本中心5例共54例患者，中位OS为8个月(95%可信区间6～13个月)，对其中有无化疗史详细资料的患者进行分析发现接受化疗的患者中位OS为9个月(95%可信区间 7～13个月)，没有接受过化疗的患者中位OS为3个月，两者差异具有统计学意义(P<0.001，图1D)。

表1 5例患者临床和病理的一般资料

表2 国内文献报道的病例资料

A：本中心5例患者；B：国内报道的49例患者；C：本中心和国内报道数据结合；D：本中心和国内报道的所有明确接受过化疗的患者。

3 讨 论

SCCP发病率低，我国报道为0.36%[6]，本中心近13年确诊5例，总体来说非常少见。早期认为SCCP起源于神经嵴细胞的迁移，后来的数据发现SCCP与传统的前列腺癌有共同的起源，某些干细胞可以分化为腺癌和小细胞癌，同时不完全分化的腺癌细胞可去分化为小细胞。SCCP在暴露于ADT治疗后激素抵抗性前列腺癌中更为常见，有前列腺癌ADT治疗史的患者发生SCCP的时间从几个月到几年不等，有报道中位时间大约是18～25个月[4]。SCCP的临床表现有别于传统前列腺腺癌，具有其独特的特征，包括对激素治疗无反应、进展迅速、溶骨性病变的风险增加、存在内脏转移、前列腺明显增大以及相对于疾病负担的PSA水平较低等。鉴于肿瘤的侵袭性，在临床中T1期疾病罕见。患有最常出现的症状是排尿障碍，本研究中的5例患者均有排尿困难的表现。另外，部分患者因为肿瘤存在内分泌功能而会有神经症状，如神志不清、感觉或运动障碍及躯体症状。SCCP有释放异位肽的倾向，与副肿瘤综合征有关，如库欣综合征、高钙血症、伊顿-兰伯特综合征和不适当的抗利尿激素综合征。SCCP恶性程度高，血清乳酸脱氢酶升高，恶性高钙血症或血清癌胚抗原升高，对ADT治疗反应差(常<6个月)，导致雄激素非依赖性进展[4]。

对于SCCP的诊断主要依靠临床表现、影像学资料，但确诊仍然只有通过病理检查。病理确诊显得非常重要，因为病理类型不同，治疗方案截然不同，若完全按照经验用药，可能对疾病的控制还会起到反作用。本组5例中就有2例患者在外院按照经验ADT治疗，病灶并未能得到控制后穿刺确诊。SCCP的分期与前列腺癌相似，对转移性疾病的评估通常应包括骨扫描，以及胸部、腹部和盆腔CT或MRI，对于脑成像最好使用MRI。当患者血清PSA水平较低且内脏转移负荷较大时有SCCP的可能性，可考虑对其中一个可疑病灶进行活检。对于已知去势抵抗性前列腺癌和临床怀疑为SCCP的患者，如果组织不容易接触到，可以根据临床特征选择治疗方法。另外，血浆CgA和其他血浆标志物如CEA、Ca19.9、神经元特异性烯醇化酶、蛙皮素、5-羟色胺和胃泌素的表达升高可能为SCCP的诊断提供支持依据，这些指标并对监测治疗反应有一定作用[4]。

SCCP的大部分治疗都是基于临床治疗小细胞肺癌的经验。与肺小细胞癌一样，SCCP往往对化疗和放疗敏感；然而，这些反应通常较短暂。非转移性疾病的最佳治疗方法并没有得到共识，因为考虑到SCCP通常会出现转移，单用前列腺切除术很少有疗效；与小细胞肺癌一样，前列腺切除术后应考虑使用含铂化疗药物(如顺铂)进行术后辅助化疗[4]，本研究中发现接受过化疗的患者要比未接受化疗的患者预后要好，但仍然存在样本量较少的局限性，需要进一步研究。辅助放疗也可能对手术切缘阳性或T3a期SCCP的患者受益，所以当计划放射治疗时，也应考虑同时进行铂类化疗药物治疗。关于转移性SCCP，已经报道了一些非随机试验。前瞻性研究使用的方案通常由铂类药物与以下一种或多种药物组合而成：多西紫杉醇、依托泊苷、阿霉素和雌二醇。小细胞前列腺癌的特征通常是侵袭性的病程，对常规ADT治疗的反应很差。PSA水平相对于肿瘤负担往往较低，在患有SCCP的患者中PSA水平是不可靠的治疗反应指标。对转移性SCCP患者使用激素治疗存在争议，因为SCCP对单独使用ADT无反应。虽然化疗通常被认为是治疗转移性SCCP的主要治疗方式，但考虑前列腺癌亚型的存在，ADT应该与化疗结合使用。

由于SCCP罕见，只有少数文献报道了这种肿瘤的预后。有研究根据美国SEER数据库的数据显示，大约60%的SCCP存在转移，中位OS为18个月[17]。该5例患者中位OS为6个月，国内数据发现中位OS为8个月，化疗患者9个月，需要多中心、大样本量的研究进行评价。年龄、伴发的低级别前列腺腺癌和疾病分期似乎是SCCP患者生存的预测因素。尽管SCCP对铂类联合治疗有很高的反应率，但在对转移性SCCP患者的前瞻性试验中，中位OS为10～19个月[18]。少数涉及纯或混合SCCP的单机构临床试验显示，转移性混合型SCCP的男性仅比单纯SCCP的患者多存活3个月(12.3个月vs.9.16个月)[19]。综合起来，这些研究突出了无论是单纯还是混合SCCP的侵袭性，预后差。

综上所述，SCCP是一种罕见的侵袭性前列腺癌类型，临床上多见于晚期病例，但PSA水平与疾病严重程度不符。关于SCCP的最佳治疗方案尚未明确，对于晚期患者来说，化疗有可能延长SCCP的总体生存，但仍需要多中心、大样本前瞻性研究进行评价。