颈动脉内中膜增厚联合高血压与新发心脑血管疾病的关系研究

张莹，杜鑫，李劼，马琳，张树华，吴寿岭

本文局限性：

（1）本研究参与者均是中老年人，在基线时不一定没有心脑血管疾病（CVD），且年龄对颈动脉内中膜（CIMT）存在影响，今后可扩大纳入人群年龄范围，收录更多中青年人群信息，完善数据库内容。（2）既往研究提出，在颈内动脉和颈动脉球部进行的CIMT测量，对CVD有很强的预测作用，本文测量部位选在超声图像易清晰显示的颈总动脉，今后可扩大CIMT的测量范围，深入研究CIMT不同部位与CVD的关系。（3）本研究职业人群主要为开滦（集团）有限责任公司矿工，女性比例偏少（39.6%），今后应继续纳入不同种族、不同职业人群的CIMT并与其他指标进行联合，提高危险预测的准确性。

颈动脉内中膜（carotid intima-media thickness，CIMT）增厚和高血压预示着心脑血管疾病（cardiocerebrovascular disease，CVD）风险增加。高血压和CIMT增厚的预测效用已有研究，CIMT是CVD风险评估的危险预测因子，与CVD风险相关，迄今已经发表了超过2 000篇文章［1］，CIMT虽然结果稳定，但患者自我监测受限；前瞻性观察性研究均已证明血压与CVD之间存在着强烈的、持续的正相关关系［2-3］，血压虽然容易自我监测，但结果存在变异性［4］。CIMT增厚联合高血压对CVD的影响研究较少。本研究由5 440例年龄≥40岁的北方职业人群组成，采用前瞻性队列研究方法，经过平均6.8年的随访，探讨CIMT增厚联合高血压对新发CVD的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2006年7月—2007年1月开滦总医院对开滦（集团）有限责任公司职工进行了首次健康体检，以后每两年体检1次。依据2006年1%全国≥40岁人群性别/年龄，每2岁一段，在首次参与体检的101 510例职工中随机抽取7 000例中老年（年龄≥40岁），样本量的计算基于7%事件率的检测，精度0.7%，α=0.05，应答率假定＞80%。2006年共5 852例同意参加本研究，5 816例基本资料收集完整，但其中376例因既往存在CVD（卒中、短暂脑缺血发作、冠状动脉疾病史、脑血管病）予以剔除，纳入5 440例建立数据库。2010年对该库人群行颈动脉超声检查，将完成2010年体检且完成颈动脉超声检查者作为本研究对象。本研究遵循《赫尔辛基宣言》，并经开滦总医院伦理委员会批准（批号：200608）。

1.2 纳入、排除标准 纳入标准：（1）完成2010年体检且完成颈动脉超声检查者；（2）同意参加本研究并签署知情同意书。排除标准：2010年体检时存在心肌梗死、脑卒中及肿瘤病史者。

1.3 资料收集

1.3.1 流行病学调查内容、人体测量学指标、生化指标及生活习惯定义见本课题组前期研究［5］。

1.3.2 测量方法及相关定义 CIMT由经过培训的高年资（≥5年）超声科医生应用飞利浦HD-15彩色多普勒超声诊断仪的高频探头（5～12 MHz）进行探查。受试者取仰卧位，头略偏向对侧，探头沿颈总动脉行上下连续纵、横切面扫查。依次观察颈总动脉、分叉处及颈内动脉起始端，在距颈动脉分叉起始约1 cm处测量动脉后壁近端、中间段及远端的CIMT。1人操作，1人记录。两人核对后详细记录检查结果，若结果存在争议则请其他高年资医师进行确认，以保证结果的准确性。

CIMT增厚［6］：CIMT取测量部位的最大值进行分析。CIMT增厚定义为CIMT≥1.0 mm。

高血压［7］：收缩压（SBP）≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒张压（DBP）≥90 mm Hg或虽然SBP＜140 mm Hg和DBP＜90 mm Hg但正在使用降压药或有高血压史。

糖尿病：空腹血糖（FBG）≥7.0 mmol/L和/或虽然FBG＜7.0 mmol/L但正在使用降糖药或有糖尿病史。

血脂升高：低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥4.1 mmol/L或正在使用降脂药。

体质指数（body mass index，BMI）水平：过低：BMI＜18.5 kg/m2；正常：18.5 kg/m2≤ BMI＜24.0 kg/m2；超重或肥胖：BMI≥24.0 kg/m2。

1.4 分组情况 依据患者是否存在CIMT增厚及高血压进行分组，第一组：CIMT正常（CIMT＜1.0 mm）无高血压；第二组：CIMT增厚无高血压；第三组：CIMT正常（CIMT＜1.0 mm）合并高血压；第四组：CIMT增厚合并高血压。

1.5 观察随访和终点事件 将完成2010年健康体检时间作为随访起点，以CVD发生为随访终点事件，随访结束时间为2017-12-31。每年CVD信息自开滦社会保障信息系统获取，由经过培训的医务人员到上述医院记录。诊断均由专业医师根据住院病历进行确认。

1.6 统计学方法 本研究采用前瞻性队列研究方法。健康查体及颈动脉超声检测数据经统一培训的专人录入，通过网络上传至实验室计算机服务器，形成Oracle10.2数据库；采用SAS 9.4统计软件对数据进行分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法绘制CVD累积发病率的生存曲线，累积发病率比较采用Log-rank检验；采用多因素Cox比例风险回归模型分析探讨CIMT增厚联合高血压对新发CVD的影响。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4组一般情况比较 完成2010年度健康体检及颈动脉超声检查者5 236例，排除脑卒中病史者69例，心肌梗死病史者105例，肿瘤病史者32例，最终纳入统计分析为5 030例，其中男3 039例，女1 991例；平均年龄为（56.1±12.0）岁。第一组2 245例，第二组411例，第三组1 555例，第四组819例。4组男性比例、年龄、SBP、DBP、CIMT、BMI、LDL-C、FBG、吸烟比例、饮酒比例、合并糖尿病比例、合并血脂升高比例及应用降脂药、降压药、降糖药比例比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；4组体育锻炼情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

表1 四组一般情况比较Table 1 Baseline features of four groups divided by CIMT thickening and hypertension prevalence

2.2 4组CVD累积发病率比较 随访（6.8±0.9）年，4组CVD累积发病率分别为1.28%、2.96%、5.73%和8.37%；4组CVD累计发病率比较，差异有统计学意义（χ2=96.10，P＜0.001，见图1）。

图1 不同分组CVD累积发病率比较Figure 1 Cumulative incidence of CVD in four groups divided by CIMT thickening and hypertension prevalence

2.3 CIMT联合高血压对新发CVD影响的多因素Cox比例风险回归模型分析 以是否存在CVD（0=否，1=是）为因变量，以不同CIMT增厚合并高血压组（以第一组为对照组）为自变量，校正性别、年龄、BMI、糖尿病、血脂升高、吸烟、饮酒、体育锻炼之后，进行多因素Cox比例风险回归模型分析结果显示，与第一组相比，第二、三、四组发生CVD的HR（95%CI）分别是 1.15（0.55，2.37）、3.34（2.15，5.19）、3.16（1.91，5.12），见表2。

表2 CIMT增厚联合高血压对新发CVD影响的多因素Cox比例风险回归模型分析Table 2 Multivariate Cox regression analysis the association between CIMT thickening combined with hypertension and new-onset CVD

为探究不同性别间CIMT增厚联合高血压发CVD影响的差异，经性别分层后重复上述Cox比例风险回归模型分析结果显示，男性：与第一组相比，第二、三、四组发生CVD的HR（95%CI）分别是1.35（0.62，2.94）、3.46（2.04，5.89）、3.29（1.84，5.90）；女性：与第一组相比，第三、四组发生CVD的HR（95%CI）分别是2.53（1.13，5.65）、2.67（0.98，7.31），见表3。

表3 不同性别CIMT增厚联合高血压对新发CVD影响的多因素Cox比例风险回归模型分析Table 3 Multivariate Cox regression analysis of the association between CIMT thickening combined with hypertension and new-onset CVD in different genders

2.4 CIMT增厚联合高血压对新发CVD影响的敏感性分析 为了进一步排除降脂药、降压药、降糖药对CIMT增厚联合高血压与新发CVD关联的混杂影响，分别剔除服用降脂药、降压药、降糖药人群后，重复Cox比例风险回归模型，结果显示：在未服用降脂药、降压药、降糖药人群中，相对于第一组，第四组发生CVD的HR（95%CI）分别为3.36（2.02，5.59）、3.19（1.19，5.71）、3.59（2.06，6.25），见表 4。

3 讨论

2013年，CVD成为世界上最常见的潜在死因，占全球死亡总数的31.5%，而世界上大部分地区仍然无法负担长期应用有关降脂、降糖及降压等具有成本效益的药物［8］。事实证明，探寻预测CVD的低成本新战略，是目前亟待解决的问题。在众多的危险因素中，高血压在CVD的发展中起着重要作用，血压波动会影响血管内皮细胞的形态、结构和功能以及血管壁通透性，造成血管损伤，促进动脉硬化，导致CVD发生。CIMT是颈动脉粥样硬化的超声测量参数，其变化先于动脉斑块的形成，是动脉粥样硬化性疾病的早期预测指标［9］。研究表明，超声测量CIMT可以提供独立的冠状动脉风险评估方法［10］。CIMT相对准确稳定，联合高血压可能会对CVD的诊断起到增量作用。

累积发病率研究中（图1），第一组与第二组前2年的发病率并无区别，甚至CIMT增厚组CVD的发病率更低，但大约3年之后，第二组CVD的发病率开始上升，且时间越长，两组差距越大，CIMT增厚组发病率升高趋势越明显。关于CIMT对风险预测贡献的研究数据相互矛盾。最近一项由14组人群组成的研究显示，就心肌梗死和卒中而言，CIMT对Framingham风险评分的加性价值很小，然而对处于中度风险的人群，在现有的心血管风险评分中加上平均CIMT，在风险预测方面取得了很小但在统计上的显著改善［11］。原因可能包括动脉粥样硬化过程的复杂性和CIMT测量的技术限制［9］。本研究在高血压组加入CIMT增厚后（第四组），CVD的发病率迅速增高，提示二者联合可能会影响CVD的预测效能。

经Cox比例风险回归模型分析，各组新发CVD风险明显增高，尤其是三、四组，HR分别达到3.34、3.16，较单纯CIMT增厚组（HR=1.15）高出近2倍。但单纯高血压组HR高于CIMT增厚合并高血压组，CIMT增厚并没有导致CVD风险增加，是否意味着CIMT增厚联合高血压与CVD的发生没有关联呢？且性别因素会不会对结果产生影响呢？LOBOZ-RUDNICKA等［12］指出，女性CIMT低于男性，45岁以上最明显，并论证了对性别分组进行单独分析的必要性。本研究经过性别分层后，各组男性的HR均高于女性，男性CVD风险明显高于女性，男性CIMT增厚率为14.7%，女性为10.4%，性别差异具有显著性（P＜0.05）。尽管男性和女性内在调节机制相似，但在分子、细胞和组织水平上存在显著差异，性别间的生理差异可能导致CVD发病率、患病率和对治疗反应的不同。例如男性和女性高血压患者的交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统和免疫系统激活程度不同。年龄及性激素（雌激素及睾酮）差异，使得绝经前妇女比同龄男性具有更高程度的心血管保护。细胞衰老途径的不同可能有助于延长妇女寿命，也可能限制高血压引起的靶器官损害。此外，生活方式和环境因素不同，如吸烟，饮酒、饮食等均对CVD的发生产生影响。有证据表明，女性肥胖和2型糖尿病患者的心脏保护功能丧失［13］。针对CVD的治疗策略可以根据性别进行调整，从而改善患者的预后。因此分别确定影响男女CVD的危险因素，可能对制定CVD预防战略产生重大影响。

GEPNER等［9］研究发现，经过长期随访，CIMT对降脂药及降压药远比颈动脉粥样斑块敏感，长期应用降脂药或降压药能对CIMT进行良好控制，尤其是降压药。且本研究高血压纳入人群中存在一部分服用降压药且血压正常人群，这些因素可能会影响结果。为此分别删除服用三种药物人群，进一步行敏感性分析，结果显示在删除服用降压药物人群后，高血压合并CIMT增厚组HR（3.19）高于单纯高血压组（2.49）。CIMT增厚联合高血压与CVD的发生存在一定关系，CIMT仍然是一个非常有用的生物标志物，与危险因素和未来终点密切相关。然而，CIMT的改变应该谨慎地加以解释。CIMT增厚是一个亚临床动脉硬化指标，并不能直接诊断动脉粥样硬化性疾病，单纯CIMT增厚作用于CVD的发生是一个长期的过程，及早控制CIMT的发展，可降低CVD发生风险。CIMT增厚联合高血压比单一传统危险因素能更好地识别高风险CVD人群，以便更有效地利用资源，提高预防效率。

综上所述，CIMT增厚联合高血压与CVD的发生存在密切关系，可为CVD的预防及监控提供帮助。

作者贡献：张莹、杜鑫进行研究设计与实施、资料收集整理、撰写论文并对文章负责；李劼进行研究实施、评估、资料收集；马琳、张树华、吴寿岭进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。