膳食抗氧化剂与年龄相关性黄斑变性的研究进展

晚忠琪 周 明

年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)是老年人群最主要的致盲性眼病，且随着年龄增长其发病率逐渐增高[1-2]。视网膜的黄斑区具有高耗氧量、代谢活跃、不饱和脂肪酸含量高、易暴露于可见光的特性，易受氧化应激损伤，导致其发生病理生理学改变[3]。如何减少视网膜黄斑区发生氧化损伤，以及如何从膳食中摄取足量的抗氧化剂来预防或延缓AMD的发生和发展，是临床医师须高度重视的问题，现将其综述如下。

1 AMD的病因、分型和流行病学

AMD是一种累及眼底多层组织包括视网膜色素上皮细胞层、感光细胞层和脉络膜等组织的病变，常导致视力的不可逆损害。其病因可能与年龄、遗传因素、黄斑区慢性光损伤、氧化应激、代谢障碍和营养素缺乏等有关[4]。依据临床表现，AMD可分为非渗出性(干性)AMD和渗出性(湿性)AMD。非渗出性AMD多发生于>45岁的人群，临床表现为患眼视力进行性下降，眼底检查可见在视网膜后极部散在的玻璃膜疣或脉络膜视网膜萎缩性病灶。渗出性AMD的临床表现为患眼视力突然下降，视物扭曲变形，眼底检查可见视网膜后极部出血、水肿、渗出，以及脉络膜新生血管形成[5-7]。

AMD是发达国家>50岁人群常见的致盲性眼病之一[8]，我国老年人群中AMD的患病率随年龄增长呈逐年增高的趋势[9]。上海市某社区进行的AMD流行病学调查结果显示：>50岁人群中AMD患病率为15.5%，其中非渗出性AMD占88.1%，渗出性AMD占11.9%。在>70岁的人群中，其患病率高达20.2%以上。然而，AMD患病率与性别无关，男女患病率的差异无统计意义[10]。

2 AMD的病理生理学改变与氧化损伤

AMD的病理生理学改变是随着年龄的增长，眼底视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)细胞受到慢性光毒性作用或其他因素(如炎症、感染、氧化应激和代谢障碍等)损伤后产生大量自由基，这些自由基可攻击耗氧量非常高和不饱和脂肪酸含量很高的黄斑视细胞外节盘膜，导致大量的外节盘膜脱落，不能及时被吞噬消化能力已受损的RPE细胞完全代谢，未被完全消化的外节盘膜残留于RPE基底部细胞原浆中，并不断向细胞外排出，沉积于视网膜与脉络膜之间的一层膜即Bruch膜表面，形成黄白色点状、小片状或簇状排列的玻璃膜疣，继而导致非渗出性黄斑病变发生[11]。

正常RPE细胞和感光细胞对氧的需求量均较大，故易发生氧化应激损伤和自由基损伤，最终导致RPE细胞吞噬感光细胞外节盘膜的功能和新陈代谢功能发生障碍，使得活性氧(reactive oxygen species，ROS)含量增加。若RPE细胞中ROS含量过多，超过抗氧化系统的清除能力，则会造成生物大分子DNA发生氧化损伤和蛋白质异常表达，最终导致AMD的发生和发展[12-14]。因此，保护DNA免受氧化应激损伤是预防和延缓AMD进展最重要的策略。

机体内有一系列特殊的抗氧化酶可清除氧化应激损伤过程中产生的过量自由基，从而防止RPE细胞受损。然而，抗氧化酶的激活需要维生素C、维生素E和某些矿物质(如铜、锌)的辅助，这些辅助抗氧化酶激活的物质被称为抗氧化剂。膳食中摄取适量的抗氧化剂是目前早期预防和延缓AMD发生和发展的重要方法[15]。抗氧化剂主要包括胡萝卜素、叶黄素、维生素和微量元素等[16]。

3 膳食中的抗氧化剂对AMD的防治

3.1 类胡萝卜素 在天然色素研究领域，类胡萝卜素被认为是一种非常重要的天然色素，具有优越的着色性能，大多呈黄色、红色或者橙红色。目前，人们在自然界中已发现600多种类胡萝卜素。类胡萝卜素具有很多对人体健康有益的功能，能有效降低癌症的发病率，并能抗氧化、预防夜盲症等。类胡萝卜素作为人体的一种外源性抗氧化剂，能有效清除人体内多余的自由基，保护人体组织细胞避免受到氧和自由基的损伤[17]。类胡萝卜素的吸收和转运相当复杂。有研究[3，18]结果表明，影响类胡萝卜素生物利用的因素主要为与脂肪或膳食纤维共食、过度烹调或食物加工过程等。

水果和蔬菜中存在化学结构各异的类胡萝卜素，其主要来源于α-胡萝卜素和β-胡萝卜素、番茄(番茄红素)、柠檬类水果(β-隐胡萝卜素)、菠菜(黄体素)和玉米(玉米黄素)等[3]。

3.1.1 叶黄素 叶黄素是存在于人眼视网膜黄斑区最主要的色素，其吸收光谱接近蓝紫光波长(490～380 nm)，故其能够帮助眼睛的视网膜黄斑区中心凹抵御紫外线的侵害。眼底视网膜感光细胞层包括视杆细胞和视锥细胞，这两种细胞的外节盘膜中均含有大量的线粒体和丰富的不饱和脂肪酸，极易受到热损伤、光照损伤和金属离子等的氧化损伤。叶黄素在感光细胞膜上的存在方式是疏水的长碳链埋于磷脂分子层中，而亲水性羟基端留在膜的两侧，这种排列方式使叶黄素能最大限度地与极易氧化的细胞膜脂质相结合，从而抑制氧自由基的活性，增加细胞膜强度，进一步阻止氧自由基对正常细胞的破坏，故叶黄素具有抗氧化作用[19-20]。

叶黄素的分布会随着年龄的变化而变化。有研究[21]结果显示：不同个体间黄斑区叶黄素含量存在差异，如年轻人的眼底黄斑区叶黄素含量较高，而老年人的眼底黄斑区叶黄素含量较低，提示年龄的增长可引起黄斑区叶黄素含量减少，故老年人更易患AMD。在一项关于年龄相关性眼疾病营养素补充的多中心临床试验(age-related eye disease study，AREDS)[22]中，入组的4 203例患者按其病情严重程度被分为4组，5年随访的结果提示，给予AMD患者补充叶黄素和玉米黄素较补充β-胡萝卜素、维生素C、维生素E、锌和铜等抗氧化剂更为重要。

人类不能自行合成叶黄素，叶黄素主要来源于膳食摄取。叶黄素含量最丰富的膳食是深色绿叶蔬菜，如韭菜、甘蓝、小白菜、菠菜、菜花、芹菜叶和香菜等；橙黄色的果蔬，如南瓜、木瓜、黄玉米、柑橘、枸杞、樱桃、猕猴桃，以及鸡蛋黄等食品中叶黄素含量较为丰富[23]。

3.1.2 β-胡萝卜素 β-胡萝卜素是类胡萝卜素之一，是一种橘黄色的脂溶性化合物。β-胡萝卜素进入机体后，在肝脏和小肠黏膜中经过酶的作用，有50%转变成维生素A，这种转化具有可调节性，故膳食中不会因过量摄入β-胡萝卜素而造成维生素A累积或中毒。

有研究[24-25]结果表明，持续补充β-胡萝卜素近4个月后，视网膜黄斑部的色素含量明显增多，受损的视网膜内层和外层组织均得到改善；持续补充β-胡萝卜素半年至1年后，AMD患者受损的视网膜得到改善，早期非渗出性AMD患者的效果尤为显著。

β-胡萝卜素最丰富的来源是绿叶蔬菜和橘黄色的水果，如菠菜、生菜、胡萝卜、马铃薯、番薯、西兰花、橙子、哈密瓜和冬瓜等。

3.2 微量元素 锌是多种酶的辅助因子，其参与视紫红质再合成的过程，具有与大分子物质稳定联系和灵活协调的特性。因此，锌能广泛参与酶类的合成，可以提供强大而持久的抗氧化作用和解毒作用，同时也能调控视锥细胞和视杆细胞等眼内最重要的视觉系统一级神经元之间的动力平衡。有研究[24]结果表明，口服大剂量锌联合β-胡萝卜素、维生素C、维生素E等抗氧化剂，可有效预防中晚期老年性黄斑病变的发生和发展[26]。因此，在AMD治疗过程中，可考虑锌与其他抗氧化剂联合使用。

此外，铜也有类似的作用。铜具有传递电子的功能，在氧化-还原反应和清除自由基的过程中扮演重要角色。最新的研究[27]结果表明，含铜的金属硫蛋白、超氧化物歧化酶等具有较强的清除羟自由基的功能，可保护视网膜RPE细胞不受其损害；因此，铜水平的降低可能会引起AMD的发生和发展。另有研究[28]发现，AMD患者RPE细胞层和脉络膜层的铜水平较正常人降低23%。由此说明，铜水平的高低可能与AMD的发生有关。

锌的最主要来源是红肉、海产品和动物内脏，植物性食品中锌的含量较少。膳食中的其他矿物质如钙、铜与锌具有竞争性抑制作用，从而影响其吸收。植酸和膳食纤维也会降低锌的吸收率。铜的最主要来源为葵花子、芝麻酱、绿茶、红茶、核桃、榛子、黑胡椒、肝脏等[23]。

综上所述，锌和铜对AMD可能有着正向、积极的治疗作用。

3.3 维生素

3.3.1 维生素C 维生素C也称抗坏血酸，是较早发现也是较常用的抗氧化剂之一。维生素C可直接通过其还原作用清除体内的氧自由基，也可保护和还原维生素E，从而与维生素E协同起到抗氧化作用。Jacques等[29]认为，维生素C作为供氢体，可通过调节bcl-2、P53基因的表达来发挥其抗氧化作用，保护RPE细胞DNA免受损伤，从而保护视网膜后极部黄斑区的完整性，避免AMD的发生。Christen等[30]的研究发现，每天补充500 mg维生素C对AMD的发生和发展无明显影响。伟伟等[31]的研究结果显示，在体外培养的人RPE细胞中加入较高浓度(500 μmol)或较低浓度(20 μmol)的维生素C，对RPE细胞的存活均无明显保护作用，而加入中等浓度(100 μmol)的维生素C能减少细胞凋亡、降低细胞内ROS水平，显著提高RPE细胞的生存能力，起到抗氧化损伤、保护RPE细胞功能的作用。因此，中等浓度维生素C可能会延缓AMD的进展。

膳食中的维生素C主要来源于水果，尤其是柠檬、甜瓜和猕猴桃类水果，以及蔬菜如西红柿、花菜、绿叶菜、西兰花和圆白菜等[3]。虽然富含维生素C的食物较多，但老年人随着年龄增长，维生素C摄入量减少和吸收率降低，且受多种因素如吸烟程度、是否服用不同药物和环境应激反应等的影响[32]。因此，对于老年人群，维生素C摄入量应适当增加。

3.3.2 维生素E 维生素E具有很强的抗氧化性，可有效清除脂质过氧化链式反应中产生的自由基，防止多不饱和脂肪酸氧化，从而避免光照对RPE细胞造成损伤，或阻止损伤的扩大，起到保护视锥细胞和视杆细胞、营养视网膜组织的作用，可用于AMD的预防和治疗[33]。Chew等[26]的临床研究发现，长期服用维生素C、维生素E、锌和β-胡萝卜素，有助于延缓AMD的进展。也有研究[34]结果显示，AMD的发生与血清中维生素A、E水平无关。因此，维生素E能否预防AMD还需进一步探讨。

维生素E含量最丰富的是植物油(如玉米油、大豆油和向日葵籽油)及其制品(如人造黄油和蛋黄酱等)，麦胚、坚果仁和绿叶蔬菜(如菠菜、莴苣等)中的维生素E含量亦较多。

3.3.3 维生素A 维生素A的主要功能是在视觉细胞内参与维持暗视觉感光物质循环。视网膜上的视杆细胞含有丰富的视紫红质，维生素A可作为视紫红质的原料，维持正常视觉功能，其抗氧化作用可减少脂质过氧化反应、脂褐质堆积和光化学反应，从而保护视网膜细胞，防止其发生氧化损伤。Munch等[35]实验结果显示，较大剂量维生素A的摄入是非渗出性AMD发生的一个危险因素。Saad等[36]研究结果表明，应用氘元素改良过的维生素A(C20-D3-vitamin A)可延缓AMD的进展。因此，维生素A对于AMD的作用还需更进一步的研究探讨。

维生素A的食物来源主要为动物肝脏、芒果、西兰花、胡萝卜、苋菜、菠菜、柑橘等[11,37]。

4 结论与展望

AMD是导致老年人视力下降和致盲的常见原因之一。随着年龄增长，代谢过程产生过量的氧自由基会对视网膜造成损伤，增加AMD的发生风险。从膳食中摄取足量的水果、蔬菜，适量补充抗氧化剂如叶黄素、胡萝卜素和维生素等均有助于预防或延缓AMD的发生和发展。然而，目前的研究也存在着一些问题，如抗氧化剂在预防AMD中最佳剂量的确定，食品加工和烹饪过程中如何最大限度地防止抗氧化剂的损失，特殊人群尤其是老年人和有家族史者如何从膳食中补充抗氧化剂，以及对维持膳食平衡的营养宣教等问题仍需要进行更深入的研究探讨。