阿德福韦酯联合拉米夫定治疗对活动性代偿期乙型肝炎肝硬化患者肝功能、抗病毒效果及生存率的影响

魏娟宁，田锐锋，李 娜，刘 甜

肝硬化为多种病因长期作用导致的弥漫性肝损伤，病情严重者会发展为肝癌，对患者生活及生命造成严重威胁[1]。导致肝硬化的原因较多，包括病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝等，我国肝硬化患者中由病毒性肝炎引起者为多，其中以乙型肝炎病毒(HBV)感染为甚[2]。活动性代偿期乙型肝炎肝硬化患者病毒复制活跃，有效的抗病毒治疗可阻碍肝脏进一步损伤，对延缓疾病进展、提高患者生存率有重要意义。核苷(酸)类似物在乙型肝炎肝硬化患者中的治疗效果已得到较多学者的肯定[3]。但长期使用单一药物会增加病毒耐药性，且病毒清除率不理想。为寻求有效治疗活动性代偿期乙型肝炎肝硬化的方法，笔者采用阿德福韦酯联合拉米夫定治疗，评价该治疗方法对患者肝功能、抗病毒效果及生存率的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年1月—2017年1月本院收治的112例活动性代偿期乙型肝炎肝硬化患者。纳入标准：经病理检查诊断为乙型肝炎肝硬化；符合病毒性肝炎诊断标准[4]；年龄为33～77岁。排除标准：对阿德福韦酯、拉米夫定等药物过敏者；合并酒精性肝病、自身免疫性肝病等其他肝脏疾病者；合并肝、肾等重要脏器严重疾病及恶性肿瘤者；精神障碍者和妊娠期、哺乳期妇女。112例根据治疗方法不同分为观察组52例和对照组60例。观察组中男28例，女24例；年龄33～75(55.52±3.65)岁；病程2～9(4.28±1.92)年；HBeAg阳性40例，HBeAg阴性12例；肝功能分级：Child-Pugh B级38例，Child-Pugh C级14例。对照组中男29例，女31例；年龄35～77(55.74±3.74)岁；病程1～8(4.10±1.87)年；HBeAg阳性45例，HBeAg阴性15例；肝功能分级：Child-Pugh B级42例，Child-Pugh C级18例。2组性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 2组入院后均采用复方二氯醋酸二异丙胺注射液保肝治疗，抗生素抗感染，常规行利尿、止血、补充白蛋白、维持酸碱及水电解质平衡等对症处理。在此基础上，对照组采用拉米夫定(福建广生堂药业股份有限公司，国药准字H20113025)每日1次、每次100 mg口服，持续治疗12个月。观察组在对照组基础上联合阿德福韦酯(四川美大康华康药业有限公司，国药准字H20100092)每日1次、每次10 mg口服，持续治疗12个月。

1.3观察指标

1.3.1临床疗效[5]：显效：治疗后患者临床症状明显改善，肝功能指标恢复正常，未对生活造成影响；有效：治疗后患者临床症状较前改善，肝功能指标改善幅度>50%，对正常生活影响较小；无效：治疗后患者临床症状及肝功能指标未见缓解或恢复，甚至较前加重。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.3.2肝功能指标：治疗前后2组均抽取空腹静脉血3 ml，离心、抗凝处理，应用全自动生化分析仪采用酶耦联法检测肝功能指标，包括丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、白蛋白(Alb)、总胆红素(TBIL)。

1.3.3HBV DNA定量及其转阴率：比较2组治疗前后HBV DNA定量及其转阴率[6]。以荧光探针法检测HBV DNA定量，采用瑞士罗氏公司提供的Light cycle基因荧光定量分析仪，HBV DNA检测试剂盒购自东北制药集团沈阳第一制药厂。

1.3.4预后：以电话或门诊复查的方式对2组进行为期2年的随访，随访开始时间为2018年1月，随访截止至2020年1月或患者死亡。比较2组治疗后6、12、18、24个月的生存率及随访期间内肝癌发生率。

2 结果

2.12组疗效比较 治疗后，观察组总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

2.22组治疗前后肝功能指标比较 治疗前2组ALT、AST、Alb、TBIL水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组ALT、AST及TBIL水平明显降低，Alb水平明显升高，且观察组ALT、AST及TBIL水平显著低于对照组，Alb水平显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表2。

表2 活动性代偿期乙型肝炎肝硬化2组治疗前后肝功能指标比较

2.3治疗前后2组HBV DNA定量及其转阴率比较 2组治疗前HBV DNA定量比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组HBV DNA定量均降低，且观察组HBV DNA定量明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。观察组HBV DNA转阴率显著高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 活动性代偿期乙型肝炎肝硬化2组治疗前后HBV DNA定量及其转阴率比较

2.42组生存率比较 治疗后18、24个月观察组生存率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 活动性代偿期乙型肝炎

2.52组随访期间肝癌发生率比较 观察组2例随访期间发生肝癌，发生率为3.85%；对照组3例随访期间发生肝癌，发生率为5.00%。2组随访期间肝癌发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

活动性代偿期乙型肝炎肝硬化症状较轻，主要以乏力、食欲减退等为主，但患者机体内一直存在肝细胞炎症反应及坏死。相关研究报道，活动性代偿期乙型肝炎肝硬化易发展为肝衰竭，或转变为原发性肝癌，不利于患者预后，采取有效治疗措施对延长患者生存期有重要意义[7-9]。拉夫米定为首个被批准用于治疗乙型肝炎的核苷(酸)类似物，可阻碍HBV复制，以达到抗病毒的效果。但有学者报道，长期服用拉米夫定会导致HBV DNA突变，且随服用时间延长，其耐药率随之升高，服用1年后患者耐药性为28%～32%[10-12]。因HBV对拉夫米定敏感性减弱，抗病毒作用会快速下降，促使病毒复制加速，从而使患者病情进一步加重[13-14]。故有效干扰HBV复制，同时保护患者肝功能，改善患者肝组织炎症坏死及纤维化，成为临床医师面临的一大难题。

笔者采用阿德福韦酯联合拉米夫定治疗活动性代偿期乙型肝炎肝硬化，研究结果显示，治疗后观察组总有效率显著高于对照组，可见阿德福韦酯联合拉米夫定治疗活动性代偿期乙型肝炎肝硬化有极佳的效果。阿德福韦酯中含有磷酸基因，在多种细胞内有较强的活性，与拉米夫定相比，抑制病毒作用更佳。本研究观察组ALT、AST及TBIL水平显著低于对照组，Alb水平显著高于对照组，进一步证实阿德福韦酯具有高效抑制HBV复制、改善肝脏炎症坏死及促进肝功能恢复的作用。多项研究报道，阿德福韦酯可通过细胞激酶作用转化为有活性作用的阿德福韦二磷酸盐，从而达到抑制HBV DNA复制作用[15-17]。本研究通过分析2组治疗后HBV DNA定量及其转阴率发现，观察组HBV DNA定量明显低于对照组，HBV DNA转阴率显著高于对照组，该结果与Wei[18]研究结果一致。为进一步了解2种药物对活动性代偿期乙型肝炎肝硬化患者生存率的影响，本研究对2组进行为期2年的随访，结果显示治疗后18及24个月观察组生存率均高于对照组，提示阿德福韦酯联合拉米夫定治疗可有效延长活动性代偿期乙型肝炎肝硬化患者生存期，且2组随访期间肝癌发生率比较差异无统计学意义，考虑与本研究纳入样本量过少、入组时患者病情程度不一有关。

综上，活动性代偿期乙型肝炎肝硬化患者采用阿德福韦酯联合拉米夫定治疗可取得较好效果，可明显改善患者肝功能、降低HBV DNA水平、提高HBV DNA转阴率，对延长患者生存期有重要意义。为进一步了解阿德福韦酯联合拉米夫定治疗活动性代偿期乙型肝炎肝硬化的价值，还需进一步扩大样本量，比较治疗方案的优势与不足，使患者受益。