3例氯氮平治疗精神分裂症的药学监护*

林芝，卜琴芳，李宁，陈方斌，陈颖，吴晓燕，瞿发林

(中国人民解放军联勤保障部队第九○四医院药剂科，常州 213003)

精神分裂症是以基本思维、情感以及行为的分裂，精神活动与环境间的不协调为主要特征的精神障碍。其病因复杂，症状多样，病程长且反复发作，治疗难度较大，药物治疗是目前较为有效的方法[1]。氯氮平为苯二氮类非典型抗精神病药，经循证医学证实目前对难治性精神分裂症患者最为有效，是目前使用频率最高的抗精神病药物之一[2]。精神分裂症患者由于无法准确描述自己的病情症状及用药体验，又因氯氮平在人体内的代谢过程具有显著的个体差异，故在精神分裂症治疗过程中开展药学监护十分必要。

1 病例1

1.1病例资料患者，男，54岁，因“凭空闻声、感被监视、外跑2年余”于2019年10月18日入院治疗，诊断：精神分裂症。入院后体温、血常规、心肺功能正常，给予口服氯氮平片治疗，起始剂量25 mg·d-1，逐渐增量至225 mg·d-1，精神症状控制较好。11月3日患者诉体感发冷，体温37.8 ℃，血常规白细胞计数(WBC)为11.4×109·L-1，给予板蓝根颗粒5 g，po，tid，对症治疗。11月5日患者症状消失，体温恢复正常。11月9日氯氮平加量至275 mg·d-1，患者又诉体感发冷，体温38.2 ℃，血常规WBC11.9×109·L-1，右下肺部有片状阴影，体检无躯体感染指征，血、痰培养阴性，在排除恶性综合征后，医师考虑先给予板蓝根颗粒、头孢呋辛对症治疗。2 d后，患者体温持续不退，升至39.4 ℃，并伴有腹泻，血常规WBC12.1×109·L-1。临床药师认为，患者2次均在无征兆的情况下突然出现发热，WBC升高，此次还伴有肺炎，且体检无躯体感染体征，有关实验室检查也未见感染性疾病阳性证据，故考虑可能为氯氮平引发的“类感染综合征”，建议停服氯氮平，换用其他抗精神病药物。2 d后，患者体温恢复正常。3 d后，WBC恢复正常，1周后，肺部检查无异常。之后，在换用其他抗精神病药疗效不佳的情况下，再次使用氯氮平进行治疗，再次出现了“类感染综合征”，介于患者的精神症状无法停用氯氮平，故使用马来酸氯苯那敏片24 mg·d-1抗过敏治疗。

1.2用药分析本例患者出现的症状是服用氯氮平后诱发的不良反应，有研究认为这是一种变态反应，称其“类感染综合征”，其所致的发热、肺炎及白细胞升高可单个发生或两两发生，也会作为一组症状合并存在，有时还会伴有腹泻、乏力、嗜睡等其他症状[3]，它与病毒、细菌或寄生虫感染无关，而与氯氮平直接相关(药源性)，临床上经常会将其误判为感染而使用抗菌药物治疗，不仅无效，且长期滥用抗菌药物还会导致菌群失调[4]，加重病情，不仅给患者身心造成极大痛苦，还严重干扰了临床医师对用药的选择。如发生“类感染综合征”，一般在停用氯氮平后症状会自行缓解，部分患者在无法停药的情况下，加服抗过敏药后症状也会缓解，对体温<38 ℃、无不适主诉的患者可不做处理。此外，值得注意的是，氯氮平所致的恶性综合征亦会引起发热，故对发热者常规进行详细的体格检查、尿液分析、白细胞计数及分类检查、血肌酸磷酸激酶测定和胸部影像学检查十分必要[3]。氯氮平作为需长期服用的抗精神病药物，在缓解患者精神症状的同时，不可避免地会给身体带来轻微或严重的不良反应。常见的不良反应如代谢综合征、肝功能异常、心电图和脑电图异常改变，严重的如粒细胞缺乏症及继发性感染等，这些不良反应常使患者无法忍受而自行停用，且不愿尝试换用其他抗精神病药物，从而降低了长期用药的依从性。通过药学干预与监护及时辨别、发现、处理与防治氯氮平所诱发的不良反应，可有效避免或降低对患者的危害，对患者的服药依从性、疗效及生活质量改善有重要意义。

2 病例2

2.1病例资料患者，男，41岁。因“凭空闻声、多疑、感被害3个月余”入院治疗，诊断：精神分裂症。患者平时无吸烟习惯，依从性好，给予氯氮平片治疗，逐渐增量至300 mg·d-1。1个月后，患者症状不但无改善，还表现出冲动易激惹，检测其氯氮平血药浓度为11.42 mg·mL-1(治疗参考浓度范围为350～600 mg·mL-1)[5]。临床药师建议采用基因检测，检测结果示患者的细胞色素P4501A2酶(cytochrome P450proteins，CYP1A2)代谢酶为超快代谢型(ultra-rapid metabolizers，UM)，根据检测结果医师重新调整给药方案，使用氯氮平300 mg，qm，氯丙嗪100 mg，bid，联合治疗，半个月后，再次检测氯氮平血药浓度为280.56 mg·mL-1，去甲氯氮平浓度62.13 mg·mL-1，患者症状明显改善。

2.2用药分析在对精神分裂症患者治疗的过程中，为更好地控制病情，医师常常会将氯氮平与其他抗精神病药物联合使用，有时还会联合其他类别的药物进行治疗。而氯氮平与很多药物均可发生相互作用，增加了患者用药期间不良反应发生率，安全性方面存在潜在风险，如与碳酸锂合用，可增加产生惊厥、神经阻滞药恶性综合征、精神错乱及肌张力障碍风险；与苯妥英钠、卡马西平、氯霉素、青霉胺和抗肿瘤药等合用，可增加骨髓抑制的风险。因氯氮平主要经CPY1A2代谢，与苯妥英、奥美拉唑等CYP1A2诱导药合用可加快氯氮平的代谢，降低其血药浓度；氟伏沙明、环丙沙星和酮康唑等CYP1A2抑制药可减慢氯氮平的代谢，升高其血药浓度[6]。此外，氯氮平与氯丙嗪联用时，对精神分裂症阳性症状的治疗效果比单一用药更好，同时毒性作用也会增加，需谨慎。两药联用时，可使氯氮平血药浓度升高，可能是氯丙嗪抗胆碱作用延缓了氯氮平的吸收，同时竞争载体，使氯氮平进入中枢的量明显减少，而留在血中的浓度升高[7]。李华芳等[8]认为，一方面氯丙嗪能改变氯氯平及代谢产物N-去甲基氯氮平药动学参数，使氯氯平及N-去甲基氯氮平的药物浓度-时间曲线下面积(area under the cure，AUC)增加，清除率(clearance，CL)降低；另一方面两药都经肝药酶代谢，合用时，氯氮平的代谢速度可能减慢，因而从体内清除减慢，从不同环节增加了体内氯氮平的含量。本例患者通过基因检测，发现代谢酶CYP1A2为UM，采用逆向思维，利用氯丙嗪与氯氮平间相互作用，以升高氯氮平血药浓度而达到治疗目的。因此，通过药学监护与干预，不仅可以防止药物间不良事件的发生，还可以通过药物间相互作用来增加药物生物利用度以提高疗效，适时借助基因检测和治疗药物浓度监测，及时调整用药方案，实现个体化精准给药，以确保患者用药安全。

3 病例3

3.1病例资料患者，女，27岁。因“少语、少动复发1周，总病程18年”入院，诊断：精神分裂症。予口服氯氮平进行治疗，2019年8月治愈出院，出院后服用氯氮平片400 mg，qd，维持治疗，嘱其定期来院复诊，病情稳定，监测药物浓度均在有效浓度范围。2019年12月某日晚患者被家属紧急送至我院急诊，诉突然昏倒，双眼上翻，面部肌肉抽搐，患者无癫史，医师判定是氯氮平诱发的惊厥，在采用丙戊酸钠片对症治疗的同时，考虑减少氯氮平剂量。临床药师建议检测氯氮平血药浓度，结果为720.43 mg·mL-1。药师认为患者住院期间及出院后，氯氮平剂量未作调整，药物浓度监测亦未有异常波动，是否擅自服用了其他药物或食物，或者过量服用氯氮平而导致了血药浓度突然偏高。经仔细询问，患者诉无过量服药行为，而是近日食用过西柚汁，嘱其不再食用，后期患者病情稳定，状态良好，药物浓度监测结果平稳。

3.2用药分析研究提示，临床上大多数药物是通过CYP酶代谢，食物影响CYP酶的重要机制是食物可抑制或诱导CYP酶的活性及表达，最终反映在其代谢底物的药动学与药效学的改变上，这种改变可导致药物作用或毒性的改变[9]。受食物影响较多的酶亚型主要有CYP1A2、CYP3A4、CYP2C、CYP2D6和CYP2E1。西柚汁中所含的黄酮类成分可能对CPY1A2有抑制作用，尤其是所含的呋喃香豆素能显著抑制CYP3A4的活性[10]，是通过氧化的6，7-双羟香柠素与CYP3A4的脱辅基蛋白共价结合实现的[11]。而CYP酶的多个亚型包括 CYP1A2、CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9及CYP2D6等均参与了氯氮平的体内代谢[12]。故服用氯氮平期间食用西柚，可能会使氯氮平不能及时被肝脏代谢，导致进入血液循环的药量明显增多，从而升高血药浓度。由此可见，在注重氯氮平与药物间禁忌的同时，也不能忽略其与食物间的相互作用(表1)[9]，如与乙醇合用，可显著加重中枢抑制作用，导致注意力、定向力、判断力损伤，并表现嗜睡和懒散，增加锥体外系不良反应发生，故服用氯氮平期间应避免饮酒或食用含乙醇的饮料或食物；再如吸烟可诱导CYP1A2活性，诱导机制主要是与细胞内芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor，AhR)结合形成复合物，再进入细胞核与AhR核转运因子结合成了异二聚体，再与CYP1A2特异性结合位点结合，调节其转录从而改变其活性[13]，因而突然戒烟者氯氮平的血药浓度可升高，增加出现不良反应的风险。而咖啡因、巧克力中的可可碱等因含有甲基黄嘌呤化合物可诱导CYP1A2活性[14]。故对于出院患者，临床药师还会从用法用量、特殊剂型使用方法、常见不良反应和处理方法，以及与饮食、生活习惯之间的注意事项、自行减量或停药的危害、药物漏服的处理等多方面[15]对患者进行用药教育与用药指导，以提高患者的依从性，为合理用药提供保障。

表1 与氯氮平代谢相关的CYP酶和主要食物

4 结束语

氯氮平作为一种使用频率较高的非典型抗精神病药物，应用于临床已有几十年历史，疗效良好，但在治疗过程中出现的疗效不可预知性及个体差异会导致诸多不定因素出现。由上述案例可见，通过药学监护，临床药师可为医务人员收集、整理和提供氯氮平最新的相关的药品信息，并依据其药动学和药效学特点，结合患者个体差异，在给药途径、给药方法、给药剂量和疗程等方面给临床医师提供建议，利用血药浓度监测、代谢酶基因多态性检测等先进检测方法，协助医师有效解决临床在使用氯氮平过程中遇到的疑难问题，同时对患者的用药过程进行监测，发现、防止和解决与用药有关的问题，确保治疗方案的安全性、有效性与经济性。

由此可见，药学监护在精神分裂症的长期维持治疗中发挥了重要作用，临床药师通过先进的精准用药的手段，提供专业的药学服务，不仅能提高药物疗效，还可以减少或减轻不良反应，提高患者服药的依从性，同时还能为患者及家属普及用药常识，提供用药咨询，以降低精神分裂症的复发风险。