我院中药注射剂不良反应分析及安全用药对策*

闫 成 刘婷婷 冯荣伟

中国人民解放军白求恩国际和平医院药剂科，河北省石家庄市 050082

中药注射剂是指药材经提取、纯化后制成的供注入人体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂，具有药效迅速、生物利用度高、方便急重症患者使用等特点，临床用量大[1-2]。随着中药注射剂的广泛应用，其药品不良反应频发的问题暴露出来，其用药风险已成为社会关注的重要问题[3]。如何提高中药注射剂的安全用药水平，更好地保障公众用药安全，成为目前的研究热点。本文通过分析我院中药注射剂不良反应发生的特点与规律，探讨安全用药对策，为临床合理使用中药注射剂提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 全样本调取我院2010—2019年上报的中药注射剂致ADR患者的临床资料，包括年龄、性别、药品名称、严重程度、累及器官/系统及主要临床表现、转归、用药科室等。2010—2019年我院共收集上报ADR 826例，其中，中药注射剂ADR 123例。

1.2 方法 对所收集的中药注射剂ADR资料进行整理，采用Excel 2007软件对信息进行分类、汇总，根据药品说明书、《中成药临床应用指导原则》等对所有的中药注射剂ADR进行评价，分析规律，探讨对策。

2 结果

2.1 患者年龄与性别 123例中药注射剂ADR患者中，男84例，女39例，男女比例为2.15∶1，年龄分布详见表1。

表1 患者年龄和性别分布

2.2 药品名称及构成比 共涉及17种中药注射剂，具体见表2。

表2 发生ADR的中药注射剂

2.3 严重程度 123例ADR患者中，一般ADR 122例，严重ADR 1例。其中，1例严重ADR为6岁患儿应用热毒宁注射液引起过敏性休克，经停药、抗炎、吸氧等治疗，患儿治愈。

2.4 累及器官/系统及主要临床表现 结果见表3。

表3 ADR累及器官/系统及主要临床表现

2.5 转归 发生ADR后，经停药及对症治疗，临床症状均治愈或好转。

2.6 用药科室 ADR患者科室分布见表4。

表4 ADR患者科室分布

3 讨论

药品不良反应是导致患者医源性损害的主要原因之一，有研究显示，中药相关ADR中，中药注射剂占比超过80%[3]。鱼腥草注射液、双黄连注射液、刺五加注射液等引起的严重不良反应接连引起社会高度关注[4-5]。《国家药品不良反应监测年度报告(2019年)》显示，中药注射剂占ADR涉及药品的5.77%；我院2010—2019年收集上报ADR的826例ADR中，中药注射剂占比14.89%，高于国家平均水平，提示我院中药注射剂使用风险较大。

从年龄分布看，年龄<10岁的儿童和>70岁的老年人例数最多，分析原因，可能与儿童、老人的生理特点相关。儿童由于组织器官、生理功能尚未发育成熟，体内酶系统亦不健全，导致药物在体内的药动学与药效学较成人有所差异[6]；老年人由于年龄相关的机体老化，功能障碍，也使得其对药物的敏感性增加，较成人更易出现ADR[7]。同时，儿童、老年人等特殊人群的个体间差异性往往较成人更大，此类人群应尽量避免使用中药注射剂，如必须使用，应采用说明书推荐剂量范围的下限，并且加强用药监护[2]。经调查，本研究涉及的70岁以上老年病例，对于丹红注射液、注射用血栓通等有剂量范围的药品，均未采用说明书推荐剂量的下限给药，这可能是引发ADR的因素之一。

本研究涉及ADR例数最多的药品是注射用血栓通，其次是热毒宁注射液和喜炎平注射液。从药品类别来看，祛瘀剂(活血化瘀类)占比48.78%，清热剂(清热解毒类)占比36.59%，位列前两位。活血化瘀类中药注射剂被广泛应用于脑梗死、冠心病等心脑血管疾病，治疗效果显著，但是，相关不良反应报道也较多[8]。此类药品临床存在一定滥用现象，如超适应证用药、功效相近的联合用药等，数据显示，活血化瘀类药品使用不当时不良反应发生率可高达30%[9]。本次研究发现，21例注射用血栓通的ADR有9例发生在骨科，9例患者均无心脑血管疾病病史，属于超适应证用药，由于药品本身具有活血祛瘀、通脉活络的作用，未经辨证施治的用药可能是ADR的诱因；另一方面，骨科病例注射用血栓通的用法均为450mg+250ml 0.9%氯化钠注射液，药品说明书中指出本品250～500mg溶于250～500ml液体中静脉滴注，考虑到药液浓度的影响，笔者认为，450mg本品溶于500ml溶媒的用药安全性更高。经调查，祛瘀剂中的注射用红花黄色素等药品涉及的病例也存在超适应证用药的问题。清热解毒类中药注射剂在儿科、呼吸科应用较多，疗效显著。一般认为此类药品安全性高，不易引起ADR[10]。本研究涉及的热毒宁注射液和喜炎平注射液的30例ADR均来自儿科，这两种药品均是成人、儿童共用剂型，由于儿童是特殊的社会群体，新药临床研究难以开展，且个体间差异较大，用药剂量往往是由成人用量推算而来，并不能真实反映患儿的药物耐受情况，故容易出现ADR。本次研究发现，儿科使用热毒宁注射液和喜炎平注射液的给药剂量，常出现半支、1/4支等情况，对于婴幼儿也存在超说明书减少溶媒微量泵给药的方法，上述操作对药液安全性、稳定性的影响有待进一步研究。值得注意的是，清热剂中的痰热清注射液说明书中要求滴速每分钟不超过60滴，较一般药品严格，经调查问询，涉及科室对于此情况或是不掌握，或是表示输注过程中难以执行。对于有明确滴速要求的中药注射剂，临床应严格执行，以提高患者耐受，减少ADR。本研究涉及的123例ADR，从累及器官/系统来看，以皮肤黏膜系统为主，占比85.37%，与文献报道一致[11]。分析原因，可能与皮疹、瘙痒等ADR临床表现更为直观有关，医务人员容易发现并判定。另一方面，研究显示避光药品的不正确贮存会导致其稳定性下降，患者输注后会出现皮疹、瘙痒等光敏反应特征[12]，涉及疏血通注射液、热毒宁注射液、丹红注射液等。我们调查了住院药房、病区护理站等部门的中药注射剂贮存情况，发现存在药品避光不严格的问题，个别部门甚至没有避光盒和遮光袋，我们督促其进行了整改。除皮肤黏膜系统外，中药注射剂ADR还可以累及机体的其他各个系统，如血液循环系统、消化系统、中枢神经系统等，亦可引起全身性损伤(发热寒战、过敏性休克)。

中药注射剂不良反应的发生原因是多种多样的，如中药自身的药理作用、杂质的致敏性、患者的个体差异等，这些因素难以干预。除上述原因外，医源性因素不容忽视。中药注射剂属于中药，应当遵循辨证施治的原则，但目前绝大多数医疗机构都是西医师在开中成药，从本研究的ADR患者科室分布可以看出，中医科仅占4.88%。西医师由于缺乏系统的中医理论知识，仅能依照药品说明书选药用药，而相较于西药，中药注射剂的药品说明书信息很不完善，往往存在适应证宽泛、给药剂量不精细、注意事项“尚不明确”等问题。基于上述原因，中药注射剂易滥用、错用，其处方可能存在方药证候不符、超剂量超疗程用药、配伍禁忌等问题。目前，在医院的临床诊疗过程中，中西药联用的情况也较为普遍。数据显示，我国约有71.2%的患者首选中西医结合治疗[13]。西药相较于中药，药理作用的研究非常充分，中药与西药联合使用，中药的药理作用是与其协同还是拮抗缺少试验数据支持。国家药品不良反应监测中心的数据显示，超过50%的严重不良反应出现在中西药联用时[14]。本研究调查发现，2例银杏内酯注射液相关ADR，患者用药期间均应用了头孢菌素类抗菌药物。银杏内酯注射液辅料含乙醇，一方面，乙醇本身具有一定致敏性；另一方面，乙醇与头孢菌素类等抗菌药物引起双硫仑反应的可能性也不容忽视。在临床中，中药与中药的联用也很普遍，如中药注射剂联用，或是中药注射剂与口服剂型联用。由于中药的药效成分多不明确，组方复杂，导致医师处方时对用药剂量不敏感，中药联用易导致超剂量用药或药效叠加，引起药物不良反应。本次研究涉及神经内科、干部病房、肾内科、心内科的病例，普遍存在活血化瘀类中药注射剂与豨红通络口服液、冠心丹参滴丸、脉络宁颗粒等口服剂型联用的问题。

中医药是我国医疗卫生体系的特色和优势，为解决中药注射剂使用的安全性问题，制定科学可行的安全用药对策势在必行，也是中医药界乃至社会各界关注的热点。合理用药是中药注射剂用药安全的重要保证，具体来说，包括正确的辨证选药、用法用量、使用疗程、禁忌证、合并用药等多方面，其中任何环节有问题都可能引发ADR。本次不良反应调查暴露出了我院中药注射剂临床应用存在的很多问题，为促进用药安全，我院正在逐步建立健全管理机制，对中药注射剂的入库、贮存、处方、审核、调剂、核对、配液、输注、监护、不良反应处置等进行全程化管理，具体来说，包括以下几个方面：(1)制定中药注射剂临床应用管理制度:医院从管理层面和业务层面入手，双管齐下，建立由药剂科、质量管理科、医务部等多部门组成的管理机构，制定中药注射剂相关管理制度。制度明确中药注射剂应辨证用药，不能仅根据西医诊断选用中成药，禁止超功能主治用药；采用合理的剂量和疗程，对于老年人、儿童等特殊人群，更应注意用药方案；用药前应仔细询问过敏史，过敏体质者应避免使用中药注射剂；中药注射剂应严格按照药品说明书推荐的溶媒、滴速给药，严禁混合配伍，谨慎联合用药；药剂科每月对中药注射剂的消耗情况按金额进行排名，对于用量异常增长的药品进行轮休等。(2)加强中药注射剂的处方审核与点评:药剂科利用信息化手段实现对中药注射剂处方的前置审核，最大限度地对不合理处方进行拦截。药剂科、质量管理科组织人员对每月的中药注射剂处方、医嘱进行专项点评，点评结果院内网进行公示并接受医师反馈。公示的目的在于提示其他医师避免出现同类问题；反馈的意义在于充分交流，共同提高。经认定确属不合理用药问题的，对责任医师进行处罚，督促其纠正不合理用药问题。为提高医师处方的安全性，药剂科将医院现有中药注射剂的溶媒、剂量等信息整理后挂院内网，获得广泛好评。(3)对医师进行中医药专业知识培训:2019年7月，国家卫健委发布通知，对非中医类别的医师开具中成药进行了限制，要求在经过系统学习并考核合格后方可开具中成药。这就要求医务部定期组织中医药系统知识培训与考核，逐步分批授予非中医类医师中成药处方权。医务部邀请专家对国家相关政策法规进行培训讲解，对中药注射剂的医保限定条件进行挂网公示，督促临床科室合理选药。药剂科也组织临床药师对医院药品目录中的中药注射剂逐一分析，综合考虑疗效、价格、是否国家基本药物等因素给出保留或替换意见，提交医院药事管理与治疗学委员会审议。临床药师利用中医药学知识，在日常查房中积极对医护提出的疑问进行讲解，给出合理化建议。(4)严格落实药品不良反应报告制度:药剂科定期对医护人员进行药品不良反应报告培训，提醒医护加强中药注射剂的用药观察及不良反应监测，严格执行不良反应报告制度，发生不良反应及时处置并上报。药剂科专职药师负责中药注射剂ADR的审核上报工作，对可疑医源性因素及时干预，发现ADR药品聚集倾向及时向药品生产企业反馈。

本研究通过分析我院中药注射剂ADR的发生特点及规律，寻找ADR发生的可能原因，探讨了安全用药对策。广大医务人员应高度重视中药注射剂ADR，医院应通过建立安全用药管理机制，加大监控力度，从多环节着手促进中药注射剂的合理使用，降低其ADR发生率，为患者康复保驾护航。