早产儿视网膜病变与胰岛素样生长因子-1的相关性研究进展

时少丹，杨卫国，王 莹，张 伟，王 莹，鲁勃文*

(1.沧州市人民医院 眼科，河北 沧州061000;2.山东大学第二医院 眼科，山东 济南250033；3.沧州市人民医院 急诊科，河北 沧州061000)

早产儿视网膜病变(Retinopathy of prematurity，ROP)属于增殖性视网膜病变，因早产儿视网膜发育尚未成熟，出生后的吸氧干预抑制了视网膜血管的继续生长，导致视网膜周边无血管区缺氧，而未血管化的视网膜发生纤维瘤增生、收缩，引起牵拉性的视网膜脱离和失明[1-2]。ROP的病理机制为视网膜血管发育不全和病理性新生血管形成，因此如何改善视网膜血管发育，抑制病理性的新生血管形成成为ROS的研究热点。胰岛素样生长因子-1(Insulin like growth factor-1，IGF-1)是有广泛生物活性的细胞因子，在新生儿的生长发育中有重要作用，能促进细胞的增殖和分化、抑制凋亡，同时又有类似胰岛代谢活性和免疫调节作用[3-5]。研究表明[6]，IGF-1为血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)的正向调节因子，能激活VEGF诱导新生血管的形成，参与人视网膜血管的发育和增生。另有研究显示[7]，早产儿血清IGF-1低于正常足月新生儿，说明IGF-1与ROP的发生有关。故本文对ROP与IGF-1的相关性研究进行总结评述，旨在为ROP病理机制研究及诊疗提供参考。

1 ROP概述

ROP主要发生于孕32周以下及低体重(体重<2 500 g)的早产儿中。调查表明ROP发生率随着孕周及体重的减少而增加，近年来新生儿医学不断进步，早产儿的救治存活率上升，使ROP的发生率随之提高，尽管新生儿护理与管理指南不断更新和完善，ROP仍是导致全球儿童失明的主要原因[8-9]。早产儿出生时因机体各器官及组织结构功能尚未发育完善，其眼部颞侧视网膜血管无法获得与宫内同等发育条件，出现血管的异常增生与瘢痕组织形成[10-11]。此外因早产儿出生后吸氧过程监控不够严格，在相对较高的氧浓度下导致毛细血管内皮损伤，抑制血管内皮的生长，血管闭塞，视网膜周边的无血管区发生缺氧，刺激纤维血管组织病理性增生，导致ROP的发生[12]。ROP一般在出生后3-6周内出现，分为活动期和纤维膜形成期，活动期表现为血管迂曲扩张改变，进一步导致视网膜病变，并伴有视网膜血管增生，在活动期无法自行消退病例发展为斑痕化，形成纤维膜，纤维机化膜牵拉视网膜形成褶皱并与视网膜周边膜样机化团块相连接，最终覆盖整个晶体而致盲[13-14]。因此及早对ROP做出诊断并采取有效的干预措施，对于降低儿童致盲率有重要意义。目前ROP主要通过眼底检查确诊，常规的眼底筛查工作量大，并受医生主观判断影响，另因基层医院尚未开展眼底筛查，导致ROP的漏诊率较高[15]。而明确影响ROP发生发展的相关机制，对于ROP的早期诊断及治疗有重要意义。

2 IGF-1在血管发育中的作用

IGF是由神经细胞、肝细胞等多种细胞分泌的与胰岛素分子结构类似的活性蛋白多肽物质，在人体中通过自分泌和旁分泌效应发挥多种生物学作用，可刺激细胞的分化与有丝分裂[16]。IGF包含IGF-1、IGF-II、胰岛素3种配体及IGF-1受体(IGF-1R)、IGF-IIR、胰岛素受体(IR)3种受体，其中IGF-1R与IR具有高度的同源性，而胰岛素抵抗在血管相关性疾病的发生中有重要作用[17]。新生血管的形成需要大量因子的参与，血小板衍生生长因子(Platelet derived growth factor，PDGF)对于新生血管的形成具有重要的刺激作用，其亚型PDGF-BB可募集周皮细胞至血管内皮周围而稳定原始血管网，与VEGF发挥协同促血管生成作用[18]。研究发现，IGF-1能促进PDGF-BB的表达，维持新生血管的生成，且与IGF-1的抗凋亡作用有关[19]。王梦娇等[20]以不同浓度的IGF-1蛋白培养人视网膜毛细血管内皮细胞(Human retinal capillary endothelial cells，HRECs)，发现IGF-1能促进PDGF-BB的表达，增强HRECs的迁移，通过抑制半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)的表达减少HRECs的凋亡途径，促进HREC管腔形成，发挥促血管生成的作用。Bake等[21]研究证明，在缺血条件下，IGF-1能稳定存活的内皮细胞的几何形状以促进屏障功能，发挥血管保护作用。Kim等[22]认为，胸腺素β4诱导的IGF-1能减轻高血糖造成的人脐静脉内皮细胞损伤，改善糖尿病性血管疾病。上述内容均说明IGF-1可促进血管发育。

3 IGF-1与ROP相关性

视网膜新生血管的生成受多种因子的调控作用，其中IGF-1作为非氧调节因子参与ROP的发生发展。在胎儿期IGF-1由胎盘及羊水提供，作为有合成代谢、抗氧化、抗炎和细胞保护作用的因子，能够调节胎儿的生长发育，在出生后期主要由肝脏提供，因早产儿肝脏尚未发育完善，无法产生足够的IGF-1，导致其IGF-1水平下降[23-24]。Darlow等[25]认为IGF-1水平与ROP的发生风险有关，在早产儿中，早期的高氧血症可抑制VEGF的产生并损伤新生视网膜，而低浓度的IGF-1可限制视网膜血管生成的活性，导致视网膜血管生成不良与视网膜缺氧，而视网膜周围无血管区神经组织不受其影响，可继续生长活跃，诱导VEGF的产生，诱发病理性新生血管形成。Jensen等[26]对费城3家医院出生时体重小于1 251 g的74例不同种族婴儿进行前瞻性队列研究，在孕42周后每周测量1次IGF-1水平，发现不同种族新生儿出生后的血清IGF-1水平均与ROP的发生有密切关系。Cokun等[27]研究发现，患有ROP新生儿出生时IGF-1水平低于无ROP新生儿，且经Logsitic回归分析证实出生时低IGF-1水平是ROP发生的独立危险因素，对于预测ROP的发生发展具有较高的价值。

4 IGF-1影响ROP发生的可能相关机制

4.1 IGF-1调节VEGF的表达VEGF是新生血管生成的重要调配因子，可动员内皮组细胞从骨髓向远处转移而形成新生血管，而IGF-1可调节VEGF的表达，影响新生血管的生成。Li等[28]研究中以C57BL/6J小鼠建立高氧诱导的视网膜新血管形成模型，以IGF-1过表达干预3 d，结果小鼠新生视网膜组织中血管紧张素II(Angiotensin II，AngII)和VEGF表达改变，提示IGF-1可调节视网膜新生血管形成中AngII与VEGF水平。Lu等[29]在体外细胞实验中发现IGF-1能增加人龋齿牙髓干细胞中VEGF和PDGF的表达，促进人龋齿牙髓干细胞的增殖和血管生成，且IGF-1与VEGF联合干预具有更强的效果。李博等[30]证实通过靶向调节IGF-1基因的表达，可提高VEGF的表达，而抑制高糖诱导的视网膜色素上皮ARPE-19细胞活性抑制和凋亡增加。以上研究均说明IGF-1可通过调节VEGF的表达，影响血管的生成。

4.2 IGF-1调节PI3K/Akt信号通路PI3K/Akt信号通路参与细胞增殖、分化、凋亡、葡萄糖转运等多种生物功能，作为经典的响应胰岛素信号的通路，在进食后随分解的葡萄糖进入血液中促进胰岛素的释放，调节机体能量的代谢[31-32]。Lin等[33]以IGF-1处理的三维胶原凝胶体外培养小鼠内皮细胞与脂肪干细胞，以共聚焦激光扫描显微镜可观察到三维胶原凝胶中血管样结构的形成与脂肪干细胞的募集，且内皮细胞与脂肪干细胞的p-Akt信号表达升高，提示IGF-1能通过激活PI3K/Akt信号通路，刺激血管生成相关因子的表达，促进脂肪干细胞的分化。Zhang等[34]研究发现IGF-1能逆转高浓度肿瘤坏死因子-α(TNF-α)造成的神经突触抑制作用，促进初级神经细胞的生长，其机制与促进p-Akt的活化有关。Liao等[35]在体外细胞实验研究发现IGF-1能逆转胺碘酮诱导的人视网膜色素上皮细胞(Human retinal pigment epithelial cells，RPE)氧化损伤，而快速视网膜电图记录中显示IGF-1能逆转胺碘酮引起的a波与b波的下降，促进RPE的存活，其机制与PI3K/Akt信号通路有关。亦有研究证实缺氧条件下IGF-1受体介导的细胞存活与PI3K/Akt/mTOR信号通路介导的细胞自噬有关[36]。

4.3 IGF-1改善缺血缺氧损伤

视网膜周边无血管区缺氧性损伤是ROP的重要病理机制，因此减轻缺氧性损伤对于逆转ROP病情有重要作用[37]。IGF-1在细胞缺血缺氧损伤中有重要的调节作用。王晓舟等[38]发现，不同缺氧程度造成的新生大鼠脑白质损伤程度不同，其机制与IGF-1的表达不同有关。Baltazar-Lara等[39]将胚胎鸡小脑细胞暴露于缺氧条件下诱导神经损伤，经IGF-1干预后，发现鸡小脑细胞的细胞活力增加，caspase-3蛋白相对表达量与乳酸脱氢酶活性下降，证实了IGF-1具有神经细胞保护作用。Durán-Carabali等[40]发现环境富集能降低缺氧缺血性脑病模型新生大鼠的急性脑细胞死亡，并可预防神经与记忆发育障碍，且与大鼠脑皮质中IGF-1水平增加有关。马珂等[41]发现IGF-1能抑制氧化钴诱导的肾上腺嗜铬细胞瘤PC12细胞凋亡，减少凋亡蛋白Bax、Caspase-3的表达。以上研究均说明IGF-1能抑制细胞缺血缺氧性损伤。

5 小结与展望

IGF-1作为有多种生物活性的因子，参与各种疾病的生理病理机制，IGF-1引起的ROP发生机制主要与其对视网膜发育的调节作用有关[42-43]。早产儿因机体IGF-1的分泌不足导致正常视网膜血管发育减慢，而无血管区增大，继发视网膜缺血缺氧的损伤。随着早产儿娩出后各器官功能的发育成熟及营养的供给，IGF-1的合成逐渐增加，当IGF-1升至一定阈值时可协同已经存在的VEGF加剧新生血管的生成，引起增殖性的ROP[44]。故对于早产儿应重视对血清IGF-1的监测，做到ROP的早发现早治疗，且可考虑进行靶向调节IGF-1的相关治疗研究，为临床ROP的治疗提供更多选择。