格列美脲加重光敏性皮炎1 例分析

2021-05-25陈芳马云鹏鲁郡

药品评价 2021年6期

陈芳，马云鹏，鲁郡

1.上海市奉贤区平安社区卫生服务中心，上海 201400；2.上海市奉贤区中心医院，上海 201400

1 病史摘要

男，63 岁，汉族，以“血糖升高10 年，血糖控制不佳3 月余”于2017 年7 月31 日入院。10 年前患者于外院行“甲状腺结节”手术，术前检查示血糖27 mmol/L，后多次检查血糖升高，当地医院予以门冬30 胰岛素早晚注射控制血糖；2017 年3 月患者因血糖控制不佳至外院就诊，调整降糖方案为：格列齐特30 mg/次，3 次/d、二甲双胍500 mg/次，3 次/d、阿卡波糖50 mg/次，3 次/d；近3 个月来患者自行监测空腹血糖波动在6～7 mmol/L，餐后血糖波动于15～17 mmol/L，故来上海市奉贤区中心医院就诊。

追问病史，见图1，患者有磺胺类药物过敏史，有高血压病史20 年，起始曾服用珍菊降压片（其他不详），现服用酒石酸美托洛尔23.75 mg/次，1 次/d、厄贝沙坦片0.15 g/次，1 次/d、氨氯地平片5 mg/次，1 次/d，血压控制尚可。有“光敏性皮炎”病史12 年，临床表现为湿疹样外观：皮损分布于头皮（头发稀疏处）、前额、鼻梁、耳前、双颧部等暴露部位，同时未暴露部位亦有出现红斑、丘疹。曾用多种药物都无法治愈，后长期服用醋酸泼尼松片才减轻病症（平日晨服15 mg/次，1 次/d，剂量根据皮损情况自行增减）。有手术外伤史，曾行甲状腺、阑尾炎及白内障手术，具体不详。入院诊断：糖尿病，糖尿病周围血管病变，高血压病（3 级，极高危），光敏性皮炎。

图1 患者病史时间轴

治疗过程：入院即确定使用胰岛素（诺和灵R、诺和灵N）调节血糖，患者空腹血糖控制尚可，但早餐后血糖明显升高，见图2A，血糖控制虽然有效果，但并不理想，见图2B。后转为口服药物（阿卡波糖、二甲双胍、格列美脲、沙格列汀等）。治疗过程中，患者血压出现两次升高：第一次血压升高时有感冒症状，当日即给予酚麻美敏片（含有伪麻黄碱，可升高血压）缓解症状，治疗结束后患者血压即恢复往常水平；第二次血压升高，同时服用了格列美脲（从服药开始血压升高，至减量到停用，血压即趋于往常水平），并伴有皮炎加重——原红斑情况加重并出现褪皮，见图3。后经临床药师建议停用格列美脲，并在个体化治疗下血糖控制良好。具体过程见图4。

图2 血糖波动图

图3 患者D1-D17血压波动图

图4 病人住院期间的重要临床信息及药物治疗时间轴

2 讨论

2.1 光敏性皮炎加重与服用格列美脲有关，应停用

首先，该患者磺胺类药物过敏第14 天给予格列美脲片口服，次日皮炎症状加重，两者有时间上的相关。

其次，磺胺类药物其结构属磺酰芳胺类，即磺酰胺基与带有N4 伯胺基的苯环相连，磺胺类药物以往是指氨苯磺胺的衍生物，见图5；近年来，所有含有磺酰胺基的药物均被认为是磺胺类药物，格列美脲亦属于此类，见图6［1,2］。

图5 磺胺类药物结构图［2］

图6 格列美脲结构式

而我们常说的磺胺过敏主要是指对磺胺类抗菌药物产生过敏反应，但是对磺胺类抗菌药过敏，则对其他磺胺类非抗菌药过敏的危险就可能增加，即发生交叉过敏反应［3］。这些磺胺类交叉过敏药物包括：噻嗪类利尿剂（如氢氯噻嗪）、磺酰脲类降糖药（如格列美脲）、抗痛风药（丙磺舒）、解热镇痛抗炎药（塞来昔布）等［2,3］。因可能发生交叉过敏反应，有的说明书中也规定有磺胺药过敏史者禁用，同时也有不少发生交叉过敏反应的个例报道［2,4］。可是这种交叉过敏反应的概率到底有多大、同无磺胺类药物过敏史的患者首次发生磺胺过敏的概率有无差别，目前并无较好的临床试验证实。已有的关于磺胺类药物交叉过敏的大规模回顾性临床研究［7］几乎没有找到临床或药理学证据表明会产生危及生命的磺胺类交叉过敏反应。

Johnson K K 等［5］学者认为，虽然很多个案报告表面上支持交叉过敏的概念，但实际证据并不充分或缺乏因果关系，其中有些报道甚至根本不属于磺胺类药物［如罗非昔布含有砜基（-SO2），而非磺胺基团］。也有研究提出，有磺胺类抗菌药过敏史的患者，使用磺胺类非抗菌药后出现的过敏反应并非交叉过敏，而可能是患者本身变得更容易发生过敏反应［6］。更有研究认为N1 的杂环和N4 的芳香胺才是药物过敏的主要决定因素，见图5，而不是常见的磺酰胺部分，由于磺胺类抗菌药物均有上述结构，故认为有高风险发生交叉过敏，而磺胺类非抗菌药则认为属于低风险［8］。

如权衡风险收益，医务人员也可参考所使用的药品说明书进行临床决策。但要说明的是相关药品说明书对有磺胺类药物过敏史的患者，是否可以使用磺胺类药物，描述并不一致［9］，这就要求对于这类患者开具其他磺胺类药物时，需密切关注服药后有无不适，并及时做出决策调整。另外，国内共识认为磺脲类药物与磺胺类药物可发生交叉过敏反应，并对本案例这种有磺胺类药物过敏史者选择禁用磺脲类药物（如格列美脲）［10］。而经过仔细的病史询问，见图1，得知该患者曾服用磺胺甲唑后出现嘴唇红肿，停药后好转（时间早于20 年前诊断高血压）。此次服用同是磺胺类的格列美脲，很有可能发生了交叉过敏。另外需说明的是，患者入院前曾服用同属磺酰脲类的格列齐特，但患者有根据皮炎症状自行调整激素用量的习惯，可能掩盖了该药对皮炎症状的影响。再次，磺胺类过敏反应主要有两型［2,3］：一种是由IgE 介导的I 型超敏反应，一般是在接触药物后的1 d～3 d 内发病，表现为皮肤、黏膜过敏，如红斑、荨麻疹、疱疹、紫癜，甚至剥脱性皮炎、光敏性皮炎、湿疹等；另一种是由毒性代谢物引起的反应，通常在患者使用药物后的7 d～14 d，临床表现为发热、非特异性皮疹、肝坏死（低于0.1%），伴有头痛、恶心、呕吐、肝肿大、黄疸、肝功能不良等。而格列美脲可能就是通过诱发I 型超敏反应而导致患者皮炎加重。

综上，患者出现的皮炎加重，很有可能是格列美脲诱发的。临床药师通过权衡临床获益与风险，建议停用该药。

2.2 血压升高现象与服用格列美脲引发的过敏有关

首先，患者在服用格列美脲过程中，在出现皮炎加重的同时，还伴随血压升高，且随着格列美脲的减量及停用，患者血压逐渐恢复正常，符合时间节点关系。

其次，虽然通常认为过敏反应导致血压的降低，如过敏性休克，但在一项关于精神分裂症或躁郁症患者的研究中，过敏倾向被发现是高血压等疾病的独立危险因素［11］。

另外，过敏导致血压升高也有相关可能的机制。在家兔和猫过敏性休克的实验中，可以观察到血压在短暂的上升之后再出现下降［12］。逻辑上，这个过程应该是小血管的平滑肌首先收缩导致血压的上升，然后这种升压作用才被毛细血管通透性增加导致的体液丢失所抵消。而在休克中，这个升压作用则会被体液的大量丢失所掩盖。因此，这种血压上升的现象通常很少被观察到。相关实验也发现在24例过敏患者中，食用相应的致敏食物之后，仅有两例观察到血压升高［12］。这提示过敏反应可能产生升压作用，只是发生率较低。

最后，经仔细询问，患者这段时间虽然出现皮炎加重的症状，但服用的激素剂量经医生教育后并未自行加量。所以这可能并非激素的升压作用；但也不排除因未能加量，严重的皮炎症状导致患者休息不好，进而引起血压的升高［13］。

故根据以上几点分析，患者血压升高很可能与服用格列美脲引发的过敏有关。

2.3 应该避免使用磺酰脲类降糖药，为患者提供个体化治疗方案

该患者为磺胺类过敏，经以上分析，出院前的皮损加重和血压升高应是服用格列美脲导致的交叉过敏，故应避免使用磺酰脲类降糖药物。

目前糖皮质激素诱导的高血糖，尚不清楚最佳治疗方法，但理想的治疗应包括提高胰岛素敏感性、控制餐后高血糖，不加剧激素的不良反应，并减少心血管事件风险［14］。对于空腹血糖≥11.1 mmol/L的，胰岛素为首选治疗手段；而像本患者这种空腹血糖＜11.1 mmol/L 的，则可考虑口服降糖药［15］。其中胰岛素促泌剂、GLP-1 受体激动剂、DPP-4 抑制剂均可选择［14］，但像格列美脲、格列齐特，这种持续作用时间较长的促泌剂，则可能会在短期内增加低血糖的风险，更何况患者平时有自行调整激素用量的用药习惯。另外，由于糖皮质激素对血糖的影响是累积的，需要每天进行重新评估［14］。因此，对于本案例这种长期使用激素的患者，更是不适宜使用中长效的促泌剂。

2.4 应该避免使用所有磺胺类药物

通过病史我们还发现该患者20 年前确诊高血压，见图1，起始治疗服用的是珍菊降压片，其成分之一氢氯噻嗪也属于上文提到的磺胺类药物，见图7，该药所致的光敏性皮炎已屡有报道［16-19］，并且是该药不良反应中的主要类型，相关病患也大都未重视其过敏史［20］。

图7 氢氯噻嗪结构图

当问及是否因皮炎而停用此药时，患者否认。有临床分析［21］表明服用一定剂量的氢氯噻嗪并暴露于足够的阳光下，可导致急性光敏性皮炎，若能及时确诊并停药，可恢复正常，但如继续服用则可能诱发持续性光反应，而患者可能就是这种情况。因此，该患者应避免使用所有磺胺类药物，另外由于不能排除患者的过敏现象是自身过敏反应的易感性增高导致的，治疗中亦避免使用其他易导致过敏的药物，并在该患者后续的药物治疗管理中记录以留存备忘。