Nrf2/HO1信号通路与神经退行性疾病

陈茜琳 曾常茜

摘 要：核因子E2相关因子2（Nrf2）是机体调节氧化应激的重要信号通路，可通过促进下游血红素加氧酶1（HO1）发挥抗氧化作用。Nrf2/HO1通路在阿尔兹海默病、帕金森病、癫痫、脑缺血和脑损伤等神经退行性疾病中发挥重要作用，其机制与减少神经元凋亡、降低炎性因子水平和减轻氧化应激损伤相关。激活Nrf2/HO1通路可能成为治疗神经退行疾病的有效途径。

关键词：Nrf2/HO1;阿尔兹海默病;帕金森病;癫痫;脑缺血

Nrf2/HO1 signaling pathway and neurodegenerative diseases

Chen Xilin Zeng Changqian*

College of Medicine，Dalian University LiaoningDalian 116622

Abstract：Nuclear factorE2related factor 2（Nrf2）is an important signal pathway for the body to regulate oxidative stress，which can exert antioxidant effects by promoting Heme oxygenase1（HO1）in the downstream.Nrf2/HO1 pathway plays an important role in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease，Parkinson's disease，Epilepsy，Cerebral ischemia，etc.Its mechanism is related to the reduction of neuronal cell apoptosis，the reduction of inflammatory factors and the reduction of oxidative stress injury.With the deepening of the research on Nrf2/HO1，activating Nrf2/HO1 pathway may become an effective way to treat neurodegenerative diseases.

Keywords：Nrf2/HO1;Alzheimer's disease;Parkinson's disease;Epilepsy;Cerebral ischemia

神經退行性疾病是一种慢性进行性发展的神经系统疾病，其发病不可逆，常带来瘫痪、残疾等后遗症，给人类生活造成严重影响，临床只能通过减缓其发展进行治疗。近期研究发现，Nrf2/HO1信号通路可减轻氧化应激损伤并降低炎性因子水平，在改善神经退行性疾病认知能力、调节神经元凋亡、缩小梗死面积等方面发挥重要作用[15]。本文主要对Nrf2/HO1在阿尔兹海默病、帕金森病、癫痫、脑缺血等神经退行性疾病中的作用机制进行综述，旨在为神经退行性疾病的治疗提供实验依据。

1 Nrf2/HO1概述

核因子E2相关因子2（Nuclear factorE2related factor 2，Nrf2）是机体调节氧化应激的重要信号通路，其可以通过促进下游血红素加氧酶1（Heme Oxygenase1，HO1）发挥抗氧化作用。

Nrf2在生理状态下与Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（Keap1）形成复合物，Keap1对Nrf2有负调控作用，可介导蛋白酶体对Nrf2泛素化的降解，从而使Nrf2维持在一个低活性低表达的生理状态[6]。当发生氧化应激或其他化学刺激时，Nrf2与Keap1迅速离解进入细胞核，与相关基因启动子序列相结合，引起下游基因HO1表达，继而发挥抗氧化应激和抗炎症等作用。

2 Nrf2/HO1与神经退行性疾病

2.1 Nrf2/HO1与AD

AD发病常常是由神经元死亡引起。Nrf2及HO1蛋白的水平增加可使AD的PC12细胞存活率和增殖率升高，并使Aβ的毒性作用受到拮抗[1]。Nrf2和HO1可抑制促炎细胞因子水平和炎症标志物的过表达，调节神经元死亡[7]。由此可见，Nrf2及HO1与AD神经元存活有关。

2.2 Nrf2/HO1与PD

Nrf2/HO1信号通路在PD大鼠中明显减弱。Nrf2和HO1是由抑制Nrf2与Keap1之间的相互作用而激活的[2]。由此推测，Nrf2/HO1通路可提高PD大鼠神经元活力。

胆红素是血红素氧化还原代谢的最终产物，具有细胞保护作用，是PD相关的重要代谢产物。在神经元PC12细胞中，Nrf2和HO1激活可恢复细胞胆红素水平，表现出此通路对PD的保护作用;而抑制Nrf2后HO1上调，胆红素恢复现象消失[2]，由此推测，Nrf2/HO1可能通过调节胆红素水平来影响PD。

2.3 Nrf2/HO1与癫痫

癫痫发病常伴有SOD活性下降。Chen X等[3]发现抑制癫痫大鼠中Nrf2核易位，可以升高HO1蛋白表达水平，显著降低神经元ROS水平，增强SOD活性。由此可见，Nrf2/HO1通路可通过增强SOD活性来影响癫痫的发展。

2.4 Nrf2/HO1与脑缺血

Nrf2/HO1通路在伴有氧化应激损伤的脑缺血大鼠中明显减弱。在脑缺血大鼠模型中Nrf2和HO1的表达增加，可有效降低氧化应激损伤发生率，提高神经功能评分，并可抑制神经胶质细胞形成胶质瘢痕，对脑缺血产生有益作用[4]。由此可见，激活Nrf2/HO1通路与减轻脑缺血引起的氧化应激损伤相关。

Nrf2/HO1通路与脑缺血所致的梗死相关。汪鹏[8]建立局灶性脑损伤大鼠模型，发现Nrf2、HO1的蛋白表达水平上调，脑梗死灶体积显著减小，微血管管腔形成增加，新生血管内皮细胞逐渐增多;而Nrf2蛋白表达受到干扰时，HO1蛋白表达水平降低，脑梗死灶体积增加，神经功能损伤加重。由此可见，Nrf2/HO1表达增加可以减小脑梗死灶，增加血管形成，进而对脑缺血起到积极作用。

2.5 Nrf2/HO1与脑损伤

脑损伤常伴有氧化应激相关因子ROS的产生和SOD活性的降低。TBI大鼠中Nrf2向核的转运增加和HO1蛋白表达上调，可显著改善TBI引起的行为缺陷，增加谷胱甘肽过氧化物酶和SOD的活性，并抑制线粒体ROS的产生[9]。赵志红等[10]还发现，Nrf2、HO1的蛋白水平及HO1基因表达水平提高，可以减少放射性脑损伤斑马鱼中ROS的产生，增加SOD活性。因此，Nrf2/HO1与脑损伤中SOD的活性增加及ROS减少有关。

丙二醛（MDA）的產生增加是脑损伤病理改变原因之一。在放射脑损伤斑马鱼中，激活Nrf2/HO1通路可以减少MDA的产生，减缓放射性脑损伤[10]。Zeng Q等[5]又发现，激活缺氧缺血性脑损伤大鼠中Nrf2 /HO1信号后，可降低丙二醛和活性氧的生成量，并可降低HI诱导的氧化应激，减少神经元丢失和梗塞体积。由此可见，Nrf2/HO1对脑损伤作用与抑制MDA产生有关。

3 结语

综上所述，Nrf2/HO1信号通路与阿尔兹海默病、帕金森病、癫痫、脑缺血、脑损伤等神经退行性疾病紧密相关。其机制主要包括减少神经元凋亡、降低炎性因子水平和减轻氧化应激损伤。尽管已有研究表明Nrf2/HO1与神经退行性疾病相关，并且Nrf2/HO1能够成为治疗神经退行性疾病的新途径，但是Nrf2/HO1的过表达反而有细胞毒性作用，对机体可能造成二次伤害，因此如何平衡二者的作用成为有待深入研究的方向。相信对Nrf2/HO1信号通路认识的更加深入，使神经退行性疾病将会得到更精准而有效的治疗。

参考文献：

[1]Yu X，Li Y，Mu X.Effect of Quercetin on PC12 Alzheimer's Disease Cell Model Induced by Aβ2535and Its Mechanism Based on Sirtuin1/Nrf2/HO1 Pathway[J].BioMed research international，2020.

[2]Kataura T，Saiki S，Ishikawa KI，et al.BRUP1，an intracellular bilirubin modulator，exerts neuroprotective activity in a cellular Parkinson's disease model[J].Journal of neurochemistry，2020.

[3]Chen X，Bao G，Liu F.Inhibition of USP15 Prevent GlutamateInduced Oxidative Damage by Activating Nrf2/HO1 Signaling Pathway in HT22 Cells[J].Cellular and molecular neurobiology，2020，40（6）：9991010.

[4]巩敏杰，安佳琪，吴锋，等.褪黑素通过Nrf2/HO1信号通路减轻大鼠脑缺血再灌注损伤[J].西安交通大学学报（医学版），2019，40（06）：857863+876.

[5]Zeng Q，Lian W，Wang G，et al.Pterostilbene induces Nrf2/HO1 and potentially regulates NFκB and JNKAkt/mTOR signaling in ischemic brain injury in neonatal rats[J].3 Biotech，2020，10（5）：192.

[6]Li B，Nasser MI，Masood M，et al.Efficiency of Traditional Chinese medicine targeting the Nrf2/HO1 signaling pathway[J].Biomed Pharmacother，2020，126：110074.

[7]Hindam MO，Sayed RH，SkalickaWoz'niak K，et al.Xanthotoxin and umbelliferone attenuate cognitive dysfunction in a streptozotocininduced rat model of sporadic Alzheimer's disease：The role of JAK2/STAT3 and Nrf2/HO1 signalling pathway modulation[J].Phytotherapy research，2020.

[8]汪鹏.Sestrin2激活Nrf2/HO1通路促进脑缺血后血管再生的作用及机制研究[D].重庆医科大学，2019.

[9]Salman M，Tabassum H，Parvez S.Nrf2/HO1 mediates neuroprotective effects of pramipexole by attenuating oxidative damage and mitochondrial perturbation after traumatic brain injury[J].Disease models & mechanisms，2020.

[10]趙志红，廖桂祥，杨红丽，等.莱菔硫烷通过激活Nrf2/HO1通路减缓斑马鱼放射性脑损伤[J].海南医学，2020，31（07）：817820.

*通讯作者：曾常茜。