血脑屏障破坏对急性缺血性脑卒中血管内治疗预后的影响☆

周游 王雪晶 丁雪冰 王新新 陈培 滕军放

在急性缺血性脑卒中 （acute ischemic stroke，AIS）中，血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）破坏是一种常见现象，卒中发生后由于血管内皮细胞的损害和细胞外基质的破坏，血脑屏障渗透性升高，进而产生血管源性脑水肿、颅内压增高等一系列严重危害生命的病理反应[1-3]。最近，血脑屏障在AIS发病机制中的作用逐渐成为研究的焦点。在接受血管内治疗的患者的研究中，已经证实了急性血脑屏障破坏与出血转化之间的显著相关性[4-5]。但目前尚没有数据表明血脑屏障破坏对急性缺血性脑卒中临床预后有潜在不良影响。本研究旨在评估接受血管内治疗的AIS患者中血脑屏障破坏的发生率以及对临床预后影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析自2018年4月至2020年3月就诊于本院的213例接受血管内治疗的患者。纳入标准：①年龄45～80岁；②急性缺血性脑卒中血管内治疗的患者；③本次急性缺血性卒中发生前mRS≤2；④静脉溶栓4.5 h内，机械取栓6 h内[6-8]；排除标准：①经影像学证实脑梗死合并脑出血；②血小板≤40×109/L，凝血功能异常；③超过1/3的供血区域出现急性脑卒中患者；④患有可能影响神经功能评估的神经精神疾病患者；⑤有心脏、肺脏、肝脏及肾脏功能衰竭或其他严重器质性疾病。常规静脉溶栓采用标准重组组织纤溶酶原激活剂（rt-PA）剂量（0.9 mg/kg）进行静脉溶栓治疗[9]；不符合静脉溶栓标准的，采用动脉溶栓治疗；如果动脉血管持续闭塞则采用血管内血栓切除术；机械取栓采用美国心脏协会和美国卒中协会指南（2015年）[10]。对重组组织纤溶酶原激活剂禁忌的患者，直接采取血管内血栓切除术[11]。本研究经过本院伦理委员会批准，获得所有受试者和（或）其家属签署知情同意书。

1.2 病史采集 收集213例急性缺血性脑卒中患者的人口学特征、临床表现、既往脑血管病史（脑梗死、脑出血、癫痫以及溶栓、取栓史）、脑血管危险因素（高血压（由治疗史定义）、糖尿病、高胆固醇血症（由治疗史定义）、同型半胱氨酸血症、易栓症、房颤、冠状动脉粥样硬化）、实验室和影像学检查结果、缺血性卒中的严重程度、治疗、转归及预后等信息。采用门诊随访、电话随访及再入院等方式仔细询问，并总结所有患者的临床特征、影像学特点、治疗方案及临床预后。

1.2.1 辅助检查 ①实验室检查：血常规、凝血实验、血糖、血脂、血生化等。②影像学检查：急性缺血性脑卒中患者在治疗前、后和术后24 h内进行CT或MRI扫描，以评估血脑屏障破坏情况、梗死位置及面积、血管再通情况、颅内出血并发症等。

1.2.2 其他辅助检查 ①由我院取得卒中NIHSS量表证书的两位神经内科医师对AIS血管内治疗术前、术后第3天和7天NIHSS量表评分记录；②记录梗死位置、治疗方式以及再通情况；③对血管内治疗治疗后90 d进行改良mRS量表评分记录。

1.2.3 血脑屏障破坏分析 由我院两位放射学专业医师进行图像一致审查来确定血脑屏障破坏及其位置。血脑屏障破坏定义为血管内治疗后立即颅脑CT或CTA扫描上出现造影剂渗漏的高密度病变[12-14]，24 h内颅脑CT扫描高密度区减低，而脑梗死出血转化为持续高密度病变。颅内出血并发症定义为CT扫描24 h内持续的高密度灶[10]。高密度区域是由于血脑屏障通透性增加，造影剂向细胞外扩散形成的[15-17]。这些高密灶与颅内出血性病变不同，因为它们选择性地定位在灰质（皮层或基底节区）中，并且对邻近结构几乎没有影响。

1.3 统计学方法 采用IBM SPSS 26.0进行统计学分析。正态分布的计量资料采用±s表示；偏态分布的计量资料以中位数 （四分位数）[M（QL,QU）]表示。组间分类变量用检验，连续变量采用t检验，偏态分布采用Mann-Whitney U检验。相关性采用Spearman相关分析，研究血脑屏障破坏的独立预测因子和预后危险因素，使用logistic回归分析。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 人口学特征 共纳入急性缺血性脑卒中患者213例，其中血脑屏障破坏组130例（61.0%），血脑屏障未破坏组83例（39.0%）。接受血管内治疗静脉溶栓80例、取栓21例、桥接治疗112例。与血脑屏障未破坏组相比，在有糖尿病病史（P=0.006）、随机血糖水平升高（P＜0.001）、入院时NIHSS高评分（P＜0.001）、桥接治疗（P＜0.001）以及心源性栓塞（P＜0.001）的患者中血脑屏障破坏的发生率明显升高。血脑屏障破坏组在年龄、性别、既往高血压和高胆固醇血症病史与血脑屏障未破坏组相比差异没有统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 急性缺血性脑卒中患者人口学特征

2.2 血脑屏障破坏独立预测因子的多因素logistic回归分析 将所有变量做单因素logistic回归后将P＜0.1高血压、糖尿病、NIHSS评分、颈动脉闭塞和（或）大脑中动脉闭塞、心源性栓塞和桥接治疗变量，纳入多因素logistic回归方程提示，心源性栓塞、NIHSS评分增加4分、颈内动脉和（或）大脑中动脉闭塞以及桥接治疗是血脑屏障破坏的独立危险因素（P＜0.05）。 见表 2。

表2 急性缺血性脑卒中血脑屏障破坏独立预测因素的多因素logistic回归分析

2.3 血脑屏障与入院NIHSS评分的相关性 提示血脑屏障破坏与入院NIHSS评分之间的具有相关性（P＜0.001），但相关系数（|r|=0.148）小于 0.3，表明入院NIHSS评分与血脑屏障破坏之间相关程度为极弱相关或无相关。

2.4 多因素logistic回归分析预后独立危险因素将入院NIHSS、血脑屏障是否破坏、心源性栓塞、糖尿病和血压等因素纳入多因素logistic回归方程提示，血脑屏障破坏（OR=3.245，P＜0.001）、入院NIHSS（OR=1.101，P＜0.001）、心源性栓塞和糖尿病均为急性缺血性卒中患者预后不良的独立危险因素。见表3。

表3 急性缺血性卒中预后危险因素logistic回归分析

2.5 血脑屏障破坏对临床预后的影响 与对照组相比，急性缺血性脑卒中患者血管内治疗后早期神经功能改善（P＜0.001）和 90 d临床预后（P＜0.001）更差，90 d 内死亡率（P＜0.001）和出血性并发症（P＜0.001）的风险较高。见表4。

表4 急性缺血性脑卒中血脑屏障破坏对临床预后的影响

3 讨论

本研究中血脑屏障破坏在急性缺血性卒中患者中发生率约61%，其临床预后更差与较高的死亡率和出血并发症的风险相关。本研究中观察到的血脑破坏频率与之前的研究相似[15，18]。在最近的研究中发现这种现象与微导管造影剂注射方式有关[14，19]。此前研究表明，入院NIHSS高评分、颈内动脉闭塞和（或）大脑中动脉闭塞被认为是血脑屏障破坏的预测因子，在本研究中还描述了心源性栓塞以和桥接治疗独立预测因子。既往研究发现，治疗后CT扫描未见血脑屏障破坏，提示出血并发症的风险小[4]。另一项研究结果表明，血脑屏障破坏是出血性转化和恶性水肿的独立预测因子[20-21]。除此之外，本研究发现血脑屏障破坏与卒中后死亡独立相关。因此，急性缺血性卒中患者血管内治疗后，评估血脑屏障破坏可能成为新的临床预后预测因子，对临床预后、死亡率和出血转化具有很强的独立预测价值。

目前，评估血脑屏障破坏的方法包括磁共振成像、计算机断层扫描、免疫荧光或免疫组织化学等。但目前用于临床实验主要有磁共振成像[12，22-23]和计算机断层扫描[4，13]，通过检测静脉注射低分子量造影剂外渗定性评估BBB破坏。动态对比增强（dynamic contrast-enhanced，DCE）MRI或 CT 与合适的药代动力学模型结合，可以对全脑BBB破坏的区域进行定量和定位。此外DCE-MRI和DCECT两种模型的渗透率具有可比性，两者可交互使用[12]。既往研究发现，在AIS没有治疗的情况下，30%患者在MRI上显示出血脑屏障破坏，并与严重程度、再灌注损伤和出血转化有关[24-25]。最近研究表明，治疗前轻微血脑屏障破坏的患者，其治疗后的脑实质内血肿风险低。但患者有严重的血脑屏障破坏，出现脑实质内血肿的风险增加[26]。虽然治疗前的影像学评估可能提示治疗后出血风险，但血管内治疗后评估血脑屏障破坏程度，会给我们提供更多的预测性信息。因此，急性缺血性脑卒中血管内治疗后的CT平扫对血脑屏障功能评估，更有助于确定哪些患者有出血转化的风险和不良的临床预后。如果治疗后没有出现血脑屏障破坏，在情况允许下可更早和更强的抗血栓治疗。本研究的局限性，目前尚没有检验血脑屏障破坏的统一标准。事实上，通过动态观察造影剂在实质内渗出用MRI或CT评估血脑屏障通透性，并不严谨。由于血液可能被密度更高的造影剂掩盖，因此无法确定造影剂中是否存在血液。尽管如此，高密度区域还是微血管通透性完整性损伤的结果[27]。

本研究结果表明，急性缺血性脑卒中患者血管内治疗后血脑屏障破坏患者的临床预后更差，并与卒中后死亡独立相关。急性缺血性脑卒中血管内治疗后评估血脑屏障，可能对临床诊疗及预后分期起重要作用。