程序性死亡受体-1抑制剂联合化疗在晚期非小细胞肺癌治疗中的疗效分析

王立民 解宝泉 张盼盼 王 袁 王 玲 黄 艳

华北理工大学附属医院呼吸科 河北唐山 063000

肺癌在全球范围内是最常见、致死率最高的恶性肿瘤，占所有肿瘤病死率的近20%。在中国肺部肿瘤超过85%为非小细胞肺癌，晚期非小细胞肺癌超过65%已不适合手术治疗，其5年生存率仅为17.7%[1-2]。晚期非小细胞肺癌的临床治疗以内科药物治疗为主，目前以手术、放疗、化疗、靶向治疗及免疫治疗等为主要治疗方式，化疗及靶向治疗虽改善了患者临床疗效，但预后欠佳；免疫治疗改变了非小细胞肺癌的治疗策略且效果较好。程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂已成为治疗非小细胞肺癌的重要手段[3]。我们对PD-1抑制剂联合化疗药物与单纯应用化疗药物治疗晚期非小细胞肺癌的疗效进行对比，并对结果进行分析，现报告如下。

1 对象与方法

1.1研究对象 选择2016年1月～2018年1月华北理工大学附属医院收治的晚期非小细胞肺癌患者96例，所有患者均符合晚期非小细胞肺癌的诊断标准[4-5]。排除标准：有其他恶性肿瘤、肺栓塞或者深静脉血栓、精神系统疾病、不接受医师安排化疗方案者等。96例患者分为对照组和观察组，各48例。对照组男32例，女16例；平均年龄(68.75±1.71)岁；观察组男33例，女15例；平均年龄(68.76±1.69)岁。两组患者性别、年龄具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审批通过，患者及家属均知情，并签属知情同意书。

1.2治疗方法 两组患者均给予常规化疗，在化疗前为了预防胃肠道不良反应，均给予苯海拉明和昂丹司琼治疗。化疗方案：紫彬醇135mg/m2+生理盐水500mL，静滴，第一天。 1h后行顺铂治疗，顺铂45mg/m2+生理盐水500mL，静滴，第1～3天。给予紫彬醇前12h口服地塞米松8mg，化疗期间给予常规水化疗，3周为1个疗程。观察组在对照组化疗的基础上给予PD-1抗体即帕博利珠单抗200g治疗，固定剂量，静注，1次/3周。

1.3观察指标 两组患者治疗前后肿瘤标志物(CA125、Cyfra21-1)水平变化情况；两组患者临床治疗有效率=(完全缓解+缓解+稳定)/总例数×100%；不良反应发生率及远期生存期情况。

2 结果

2.1两组患者治疗前后CA125、Cyfra21-1水平比较 治疗前，两组患者CA125、Cyfra21-1水平比较，差异无统计学意义；两组患者治疗前后CA125、Cyfra21-1水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，两组患者CA125、Cyfra21-1水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组低于对照组，见表1。

表1 两组患者治疗前后肿瘤标志物水平比较

2.2两组患者治疗有效率比较 治疗2个疗程后，观察组有效率(82.61%)高于对照组患者(54.35%)，差异有统计学意义(χ2=3.887，P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗有效率比较[例(%)]

2.3两组患者不良反应情况比较 观察组患者不良反应发生率(32.61%)低于对照组(34.78%)，但差异无统计学意义，见表3。

表3 两组患者不良反应发生率比较[例(%)]

2.4两组患者2年生存率和中位生存时间比较 共失访5例，其中观察组失访3例，对照组失访2例。观察组患者2年生存率(44.19%)高于对照组(29.55%)，中位生存时间长于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者2年生存率和中位生存时间比较

3 讨论

非小细胞肺癌是影响人类健康的重要疾病，是临床上最常见的肺癌类型，占原发型肺癌的85%左右。其中2/3非小细胞肺癌患者在临床确诊时已为晚期，失去了最佳手术时机。所以，晚期非小细胞肺癌的治疗方案以化疗为主[6-7]。自2012年始，免疫治疗进展非常迅速[8]。随着我国免疫抑制剂药物的不断发展及药物可及性的不断提高，晚期非小细胞肺癌的临床治疗也进入了免疫时代[9-10]。

免疫治疗可促进宿主免疫系统识别外来肿瘤，刺激免疫系统，从而抑制肿瘤生长和转移。PD-1是由268个氨基酸组成的I型跨膜蛋白，是免疫球蛋白BT-CD28家族成员。PD可通过激活PTEN抑癌基因，抑制PI3K/AKT通路激活。帕博利珠单抗属于PD-1通路的药物。是首批获得美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准用于治疗晚期非小细胞肺癌的抗PD-1抗体[11-12]。帕博利珠单抗的疗效已经证实，联合其他药物治疗对非小细胞肺癌患者效果较好。与单纯采用紫彬醇化疗相比，帕博利珠单抗治疗非小细胞肺癌的总生存期(OS)显著延长[13-15]。

紫彬醇属于细胞周期特异性药，用药后可以在促进微管蛋白聚合的基础上抑制解聚、肿瘤细胞增殖，进而达到抗肿瘤的目的。顺铂属于细胞周期非特异性抗肿瘤药物，抑制肿瘤DNA修复、肿瘤细胞RNA与DNA合成。

本次结果显示两组患者CA125、Cyfra21-1水平治疗前比较差异无统计学意义，两组治疗前后比较均差异有统计学意义(P<0.05)；两组治疗后比较差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组CA125、Cyfra21-1水平均低于对照组。治疗2个疗程后，观察组治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组患者不良反应发生率低于对照组，但差异无统计学意义，可能与所选样本量少有关。观察组2年生存率和中位生存时间与对照组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。

综上所述，PD-1抑制剂联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌疗效好，生存时间长，能有效延长生命，提高生活水平。