儿童Blau综合征1例病例报告

李倩倩 唐玉英 安虹瑾 张娟丽 邴丽娟 郑东丽 穆善善

兰州大学第二医院/甘肃省儿童医院，甘肃 兰州730030

Blau综合征（blau syndrome，BS）是一种极为罕见的自身炎症性疾病，是儿童时期发病的单基因疾病。儿科医生Blau于1985年首次描述了这种疾病，属于常染色体显性遗传性疾病［1］，临床表现为皮疹、关节炎和眼部损害。由于极为罕见，该病的误诊率高，亦无最佳治疗方案。现就1例BS患儿病史、症状、体征、实验室检查、辅助检查、病理及基因检测进行分析，提高儿科医师对BS的认识。

1 病例资料

患儿男，1岁，因“多关节肿胀伴皮疹8月余”于2017年6月16日收住入院。患儿于入院前8月家属发现双侧指间关节、双腕关节、双踝关节肿胀，触痛，皮温正常，活动受限，全身可见鳞屑样皮疹，无破溃及色素脱失，无瘙痒，无发热，无畏光流泪，无口腔溃疡，无雷诺现象，无盗汗，无乏力，无脱发，家属未予重视。于入院前9天因多关节肿胀在我院门诊就诊，查血常规示：WBC 15.5×109/L，NE%0.39，LY%0.46，EO%0.08，HB105g/L，PLT 586×109/L，CRP 6mg/L；红细胞沉降率21mm/h。双腕彩超示：双手腕第四伸肌腔室腱鞘炎。建议患儿住院治疗，但因家庭经济困难，未予治疗。随后患儿关节肿胀明显加重，再次来我院就诊，以“关节肿胀待查”收住入院。按序预防接种疫苗，否认药物食物过敏史。G1P1，足月顺产，出生史无特殊，生长发育同正常同龄儿。患儿母亲失明，病因不明，父亲身体健康，家族中无类似疾病患者。入院查体：体重9kg，身高80cm，发育正常，营养适中，神智清，精神反应可，呼吸平稳，全身皮肤粗糙，发黑，可见鳞屑样皮疹，不伴痒感，全身浅表淋巴结无肿大，颈软，心肺腹（-），双腕关节肿胀，触之软，呈囊性，背伸受限，双手近端指间关节肿胀，肿胀关节无明显压痛，活动度正常，神经系统检查（-）。初步诊断：关节肿胀原因待查Blau综合征？实验室及辅助检查：血常规示：WBC14.2×109/L，NE%0.31，LY%0.58，EO%0.02，HB114g/L，PLT 638×109/L，CRP＜10mg/L；红细胞沉降率23mm/h；降钙素原0.173ng/L；补体和免疫球蛋白IgA、IgG、IgM在正常水平；抗核抗体谱在正常范围；RF在正常水平；VitB12和铁蛋白在正常范围；未检测到特殊病原学。心电图示：窦性心动过速伴不齐，大致正常心电图。腕关节B超示：右腕滑膜炎，右侧第4伸肌腔室、左侧4、6腔室腱鞘炎（见图1）。腹部B超示：副脾，肝胆胰肾上腺未见异常。眼科会诊意见：双眼角膜可见类圆形斑翳，瞳孔散大，约5mm，晶状体浑，眼底黄斑中心凹反光可见，视盘界清。印象：双眼角膜变性。使用“泼尼松”和“复方托吡卡胺”滴眼液交替滴眼。于2017年6月23日取足背部关节活检，病检提示：送检物为纤维脂肪组织，期间小血管增生明显，血管内皮细胞肿胀，有小灶性肉芽肿形成，未见坏死，伴有较多急、慢性细胞浸润（见图2、3）。依据患儿腕关节呈囊性肿胀、皮疹特征、眼部损害、家族史及足背皮肤活检，诊断为Blau综合征。给予“泼尼松10mg po qd”，联合“注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白”（0.8mg/kg qw ih）治疗后带药出院。定期在我院小儿风湿免疫科门诊及眼科复诊，一月后门诊复诊，复查关节B超示：患儿关节内囊状物减少。关节可以背伸，鳞屑样皮疹消退。2017年8月15日基因回报：NOD2基因出现一个杂合突变［c.1807C＞G，p.H603D］，使蛋白的第603D位氨基酸发生突变，一代测序验证受检者与母亲在NOD2基因上存在相同突变，提示该变异遗传自母亲。

2 讨论

图1 腕关节彩超

图2 皮肤活检病理图（×100）

图3 皮肤活检病理图（×100）

BS致病基因定位于第16号染色体的CARD15/NOD2基因，突变位点精氨酸被色氨酸取代而致其发病［2］，该基因也参与了克罗恩病的发病。NOD2基因共有12个外显子，编码1040个氨基酸。其中Blau综合征的致病基因均位于NOD2基因的第四个外显子上，常染色体显性遗传性疾病，单个基因突变即可致病。明确的突变位点有R334W、R334Q、E383K、T605N和L469F，这些突变位点可引起编码细胞受体蛋白发生不可逆改变，使相联的NK-кB炎症调节也发生改变，最终导致一系列自身炎症反应发生［3］。r334w往往导致更明显的视觉障碍［4］。Blau综合征多发生在四岁以下患儿，临床可表现为多关节肉芽肿性改变、葡萄膜炎、鳞屑样皮疹和肉芽肿性炎症［5-6］，此外还可出现间断发热、中枢神经系统损害、肾脏、肝脏病变和肺脏等少见情况［7-8］，不伴有淋巴结肿大。有研究发现，细菌、接种疫苗等因素可诱发全身炎症反应［9-10］，其中微生物间的相互作用是眼和关节的诱发因素［11］。患儿腕关节、膝关节、踝关节等关节最常受累，出现关节性肉芽肿，亦使四肢远端的跖趾关节、掌指关节、指间关节等小关节受累，肘关节受累比较少见，其关节特征为无痛性囊性肿胀，可伴有皮肤泛红，病情严重者，因关节畸形而影响正常关节功能。这类患儿极易被误诊为幼年特发性关节炎，关节影像学X线在疾病早期无特殊改变。关节彩超示有腱鞘炎性改变或囊性包块，这有别于幼年特发性关节炎滑膜炎表现［10］，而且关节彩超可动态监测关节炎症活动［12］。Blau综合征眼部损害严重影响患儿生活质量［13］，肉芽肿性葡萄膜炎是主要眼部表现，临床表现为畏光、眼痛、视力不清、模糊，未积极治疗可进展为全葡萄膜炎，严重者可失明，主要是视网膜剥脱和白内障引起。Blau综合征患儿皮疹呈多样性，可为鱼鳞病样皮损、皮肤结节、皮肤红斑、毛细血管扩张、丘疹等，肉芽肿性病变是病变皮肤组织病理学检查特征性表现。

综上，Blau综合征的诊断主要是典型皮疹改变、眼部损害、肉芽肿性多关节炎、家族遗传史，皮肤病理活检及基因检查进行诊断。虽然Blau综合征很罕见，但在早期对于表现出结节样特征的患儿中，应及早考虑Blau综合征［14］。治疗目标是保护关节，尽可能降低眼睛、关节等重要组织器官的致残率，提高生活质量，让患儿生长发育免受影响，远期目标为控制患儿病情。目前主要采用NSAIDs联合糖皮质激素缓解关节、眼部症状，对于病情迁延、反复以及器官损害严重的患儿，需加免疫抑制剂治疗。常用的免疫抑制剂有霉酚酸酯、甲氨蝶呤或硫唑嘌呤等。随着生物制剂在自身免疫性疾病中广泛应用，临床在治疗Blau综合征后也取得很好效果。生物制剂能快速缓解病情，特别在出现眼葡萄膜炎时，应优先考虑，其可减少激素和免疫抑制剂带来的副作用。临床常用白介素-1拮抗剂（阿那白滞素）、肿瘤坏死因子-α拮抗剂（英夫利昔单抗、依那西普单抗）等治疗Blau综合征，使患儿关节肿胀及眼部症明显得到改善［15］。该患儿在使用注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白后临床症状明显缓解，取得了很好的治疗效果，病情得到有效控制，但生物制剂的长远安全性以及预后，还需要门诊长期随访观察。