129 例药源性Q-T 间期延长伴尖端扭转型室性心动过速文献分析

吕 玥，王 麟，杨艳茹，阎 姝*

（1.天津市南开医院，天津 300100； 2.天津市武清第二人民医院，天津 301700； 3.天津医科大学，天津 300070）

尖端扭转型室性心动过速（torsades de pointes，Tdp）是一种特殊类型的多形性室性心动过速，因形如围绕等电位线扭转而得名，Q-T 间期延长可诱发Tdp［1］，甚至进展为心室纤颤或猝死。Tdp 的病因分为先天性和获得性两大类，先天性Tdp 主要由先天性长Q-T综合征引起，主要因先天性离子通道功能异常的基因缺陷等因素，而获得性Tdp 由年龄、性别、原患基础疾病、药源性、电解质紊乱等综合因素引起。其中药源性因素包括药物合理使用时药物本身副作用、药物用法用量不适宜、以及药物间配伍产生的不良反应。本文将对129 例药源性Q-T 间期延长伴Tdp 的个案报道进行详细分析，探讨其诱发因素，分析药源性Tdp 临床特征，旨在为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

检索建库以来至2019 年12 月医知网、Cochrane Library、Pubmed、OVID、万方、维普、中国知网等国内外数据库有关药源性Q-T 间期延长伴Tdp 的相关文献报道，以“尖端扭转”、“Torsades de pointes”、“Tdp”为搜索词进行全文检索，共检索到15 867 篇文献，手工检索Tdp 的个案临床报道，剔除资料不全、重复报告病例、综述、先天性长Q-T 综合征等非获得性因素、自杀服用极量药物引起中毒以及获得性因素中不包含药源性因素的个案报道。符合入组条件的117 篇个案报道文献，总计129 例患者。通过查阅文献全文筛选病例资料进行归类、统计和分析。

2 结果

2.1 年龄与性别分布 129 例发生Tdp 患者中，男性38 例，占 29.46%；女性 91 例，占 70.54%，男、女比例约3∶7。患者年龄 17～89 岁，平均（59.57±15.68）岁。发生Tdp 患者的年龄与性别分布见表1。

表1 发生Tdp 患者年龄与性别分布

2.2 原患基础疾病 129 例患者中，原患基础疾病包括基础心脏疾病（冠心病、心脏瓣膜病、病毒性心肌炎、酒精性心肌病、扩张性心肌病、原发性高血压、心律失常、心衰）、感染性疾病（细菌感染）、感染后发热、糖尿病、焦虑症、抑郁症、脑梗死、脑退化症、肾脏疾病、贫血，其中患者有基础心脏疾病的99 例，占76.74%。

2.3 电解质情况 在纳入的129例中，血清钾在3.5mmol/L以下的34 例；血清钾在3.5～5.5 mmol/L 正常范围的40例，其中包含 3.5～4.0 mmol/L 的 22 例，4.0 以上的18例；还有19 例血清钾仅报道在正常范围内（具体数值不详）；另外36 例血清钾文献未提及。在纳入的129 例中，低镁血症3 例，血清镁在正常范围46 例，文献未提及 80 例。

2.4 诱发药物分布 在129 例患者中，诱发Tdp 的药品主要为心血管系统药物及抗感染药物，诱发Tdp 的药物种类主要有喹诺酮类、大环内酯类、Ⅲ类抗心律失常药、强心苷、利尿剂、β 受体阻滞剂、三环类抗抑郁药（阿米替林、多塞平）、选择性5-HT 再摄取抑制剂（西酞普兰）、吩噻嗪类抗精神病药（氯丙嗪）、脑退化症用药（多奈哌齐）以及部分中成药，见表2。

2.5 用药后发病时间 用药后24 h 以内发生Tdp 占34.88%，用药后72 h 发生Tdp 占49.60%，用药后1 周以内发生Tdp 占73.63%，用药后1 周以上发生Tdp 占26.36%，见表3。

2.6 临床症状 药物引发不良反应的临床表现具有多样性，除心电监护提示的Tdp 等心律失常外，常累及多个系统及器官。对其不良反应进行归类，主要表现可见表4。其中以神经系统、心血管系统、呼吸系统损害最为常见。

2.7 心电图特点 129 例患者均出现Q-T 间期的延长，同时伴随频发室早、单源性室早、多源性室早、多形性室早、室早二联律、胸导联T 波倒置，T 波电交替、广泛性缺血型ST-T 改变、有R on T 现象、短阵室速、Ⅱ、Ⅲ、aVL、aVF、V4～V6 导联 T 波低平、平坦或倒置、室早的ST 段呈损伤型抬高、下壁及前侧壁T 波改变等心电图变化。其中46 例在Tdp 发生前伴频发室早，占35.66%。

2.8 治疗与转归 在治疗上，129 例个案报道均立即停用可疑药物，分别给予吸氧、心脏按压、150～360 J 电击复律（包括同步电除颤和非同步电除颤）或体内ICD放电，补钾纠正低钾血症、补镁促进钾离子内流和稳定静息电位和泵入异丙肾上腺素激动β1和β2受体，阻断心脏迷走神经兴奋，提高心率。部分患者植入临时或永久性起搏器。其中，部分患者在发生Tdp 的治疗中被予以胺碘酮75～150 mg 静脉推注，再以10～60 ml/h泵入或300 mg 静滴。在129 例个案报道中，125 例予以纠正血钾、提高心率、纠正QT 间期，Tdp 消失后未再出现不适症状，预后良好，1 例死亡，3 例治疗结果文献未提及。

表2 诱发药物分布

表3 用药后发病时间

表4 发生Tdp 伴随临床症状及累及系统/器官

3 讨论

3.1 患者年龄和性别 本分析发现，60 岁以上发生Tdp 的患者数量高达75 例，占58.14%，提示高龄是诱发Tdp 的重要因素之一。其中男女比例3∶7，提示女性是诱发Tdp 的一个独立危险因素，这可能与性激素影响离子通道的蛋白质表达和功能有关［2］。随着年龄的增长，老年人肝肾功能逐渐减退，药物在体内代谢及排泄速度缓慢，易造成蓄积，也是诱发Tdp 的原因之一。因此，临床应重点关注中老年患者的用药及心电监护情况，酌情减少给药剂量。

3.2 原患基础疾病 在纳入的129 例患者中，含基础心脏疾病的患者99 例，占76.74%。若患者患有房室传导阻滞等心律失常，可导致早期后除极，进而诱发Tdp。若有缺血性心脏病等器质性心脏病，可导致心肌重构，使心肌复极过程受到影响，导致Q-T 间期延长，从而诱发Tdp［3］。老年人基础疾病多，联合用药种类及数量也随之增加，药物间更易发生相互作用，也是诱发Tdp 的原因之一，因此应谨慎选择老年患者用药品种。部分患者伴发热症状，经皮肤大量失钾，造成低钾，同样易诱发Tdp。

3.3 电解质 通过129 例患者数据发现，当血清钾低于4.0 mmol/L 时，发生Tdp 的构成比显著上升，提示血钾偏低也是导致Tdp 的诱因之一。因此，建议存在发生心律失常高危因素的患者将血钾控制在4.0～4.5 mmol/L［4］。心肌细胞的电活动受体内血清钾的影响，低血钾抑制复极电流的快延迟整流（Ikr），延长Q-T 间期，增加离散度，诱发Tdp［5］。引起血钾偏低除了自身摄入不足和排出过多外，还需考虑药源性因素：长期或大剂量应用噻嗪类或袢利尿剂等排钾利尿剂；大剂量的泻药导致腹泻引起电解质紊乱；糖皮质激素的保钠排钾作用；氨基糖苷类可致肾损害，使重吸收发生障碍而导致低血钾［6］；喹诺酮类药物通过抑制HERG 钾离子通道引起低血钾［6］；部分糖尿病患者平时应用的胰岛素或在输注葡萄糖时加入的胰岛素都会增高细胞膜上的Na--K+-ATP 酶的活性，促进K+进入细胞内，使血钾降低。严重低钾血症本身就可引起恶性心律失常，因此临床要引起足够的重视，对于血钾低的患者，可以口服和（或）静脉补钾，无糖尿病的患者可以多食含钾高的食物，例如香蕉等。并且我们还应注意化验室指标存在一定的局限性，如酸中毒时，K+由细胞内向细胞外转移，血钾数值就会受到影响［7］。

同时镁的缺乏也是Tdp 发生的诱因之一［7］。血清镁低于0.75 mmol/L 即为低镁血症。镁离子可激活Na+-K+-ATP 酶活性，促进钾内流，升高细胞内血清钾水平，若镁离子缺乏也会导致钾离子的缺乏，因此，缺镁与缺钾通常互相伴随发生。结合129 例患者数据，低镁血症3 例，血清镁在正常范围46 例，文献未提及80 例，说明临床实际工作中对患者血清镁的情况重视不足。

3.4 药物诱发Tdp 的机制 药物诱发Tdp 的原因包括药物本身引起Q-T 间期延长、同时应用2 种及2 种以上Q-T 间期延长的药物以及同时应用药物诱发QT 间期延长药物导致Tdp。现将对纳入病例中引起Tdp的主要药物进行分析。

3.4.1 喹诺酮类药物 通过抑制心室肌细胞膜上的HERG 钾离子通道［8］，减少 K+外流，引起心肌细胞动作电位的复极化3 期时程延长，导致Q-T 间期延长，易损期延长，诱发恶性心律失常，甚至 Tdp［9-10］。129 例患者中，用到喹诺酮类药物的患者19 例，其中1 例24 h内给予患者2 次300 mg 左氧氟沙星，第2 次给药是在14 h 后，当给予约40 min 时，发生Tdp。左氧氟沙星浓度依赖型，应1 次/d 给药。左氧氟沙星说明书中明确规定“当给药剂量为250～500 mg 时，输注时间不应少于60 min；当给药剂量达到750 mg，输注时间不应少于90 min”，因此该患者给药剂量、给药频次及输注时间不符合说明书要求。对于既往有心脏疾病的患者应慎用喹诺酮类药物，同时应控制输注浓度和速度。从表2可见，喹诺酮类药物与其他可能延长Q-T 间期的药物如胺碘酮、红霉素、抗精神病药和三环类抗抑郁药合用时可能增加心脏毒性，应避免与上述药物合用。喹诺酮类药物为浓度依赖型，应注意给药频次和输注速度，减少因药品使用过程中操作不当引起不良反应。

3.4.2 大环内酯类药物 滴速过快易致心脏毒性［11］，表现为心电图复极异常、心律失常、Q-T 间期延长及Tdp。提示大环内酯类药物滴注速度不宜过快，否则易诱发Tdp。

3.4.3 胺碘酮 为Ⅲ类抗心律失常药物，通过抑制3 相复极电流的快延迟整流（Ikr）和慢延迟整流（Iks），使心房和心室肌纤维动作电位时程（APD）延长，广泛适用于室性和室上性快速心律失常。通常情况下Ⅲ类抗心律失常药多作用于钾通道阻断剂Ikr，当心率减慢时，该通道阻滞剂作用增强，使离散度加大，易诱发Tdp［5］。胺碘酮对窦房结和房室交界区有抑制作用，使复极延长，Q-T 间期延长，但不增加离散度［12］，因此极少致心律失常，但当患者自身低血钾或胺碘酮合用排钾利尿剂导致低血钾时，易诱发Tdp。胺碘酮与细胞色素P450 存在相互作用［13］，胺碘酮通过抑制肝脏代谢酶，增加其代谢底物如阿米替林、多塞平、西酞普兰、红霉素、克拉霉素、华法林血药浓度。使用胺碘酮时应严格遵守其适应证、使用方法和剂量，密切注意心电图QT 间期变化，一旦有发生Tdp 的危险，应及时调整剂量或停药观察。

Ⅲ类抗心律失常药物伊布利特主要激活内向钠电流，可延长心室肌的有效不应期和Q-T 间期，增加跨室壁复极离散度，诱发Tdp［14］。结合搜集7 例应用伊布利特后诱发Tdp 的患者，均采用静脉给药方式，均在给药过程中至给药后1 h 期间发生Tdp。因此，临床实际工作中，留意说明书中注意事项及禁忌，Q-T 间期超过440 ms 不能应用伊布利特。

3.4.4 强心苷地高辛 具有心脏毒性，尤其在低血钾的情况下，常见于室性早搏和室上性心动过速等心律失常。地高辛具有正性肌力、负性频率等作用特点，尤其是合用β 受体阻断剂，可减慢心室率，导致房室传导阻滞，易诱发Tdp。地高辛治疗窗窄，易发生中毒，与丙胺太林、胺碘酮、螺内酯、红霉素、克拉霉素、四环素、普罗帕酮、维拉帕米、环孢素合用，都可使地高辛的血药浓度增加，导致心脏毒性［15］。地高辛联合抗心律失常药，两药同时减慢心率，更易诱发Tdp。不仅如此，胺碘酮可通过降低肾脏清除率，使地高辛药物血药浓度升高，造成心动过缓，增加Tdp 发生风险，此时洋地黄类药物应停药或将给药剂量减半。丙胺太林通过抑制肠蠕动，使地高辛在肠道中不断被吸收。大部分广谱抗生素通过杀死肠道细菌以减少地高辛的降解，增加生物利用度。环孢素可使地高辛血药浓度增加而致中毒。合用排钾利尿剂降低血钾导致地高辛中毒。

3.4.5 噻嗪类和袢利尿剂等排钾利尿剂 可引起低钾血症，增加诱发Tdp 的危险。复方罗布麻降压片中含氢氯噻嗪成分，长期服用易造成低血钾。因此，临床上应关注含西药成分中成药的配伍禁忌和不良反应，做好患者的用药教育。

3.4.6 选择性5-HT 再摄取抑制剂 西酞普兰和吩噻嗪类抗精神病药氯丙嗪通过阻断心脏HERG 的K+通道，导致动作电位延长，Q-T 间期延长，诱发 Tdp［16-17］。SFDA 规定服用西酞普兰的老年人（＞65 岁）每日最高剂量为20 mg，成年人则不超过40 mg，结合搜集到的病例，笔者发现纳入的其中1 例患者62 岁女性，加用西酞普兰 20 mg/次，1 次/d，1 周后调至 40 mg/次，1 次/d，在用药16 d 后发生晕厥，心电监护示Tdp，该患者的用药剂量在正常范围内，同样发生Tdp，提示正常使用剂量下的Tdp 高危患者也同样有发生风险，因此笔者建议对于存在Tdp 高位风险的患者，建议更换为其他药物。

阿米替林、多塞平为三环类抗抑郁药，均有致心律失常作用［18-19］，故有基础心脏病患者应减量，还应避免同时合用延长Q-T 间期的药物，如莫西沙星等。根据时辰药理学理论，夜间睡眠时Q-T 间期会延长，因此应避免夜间服药。

3.4.7 脑退化症用药 多奈哌齐可致心动过缓、房室传导阻滞等不良反应进而导致Q-T 间期延长，诱发Tdp［20］。

3.5 发生时间及临床症状 结合129 例患者的文献数据发现，Ⅲ类抗心律失常药胺碘酮采用静脉推注的给药方式多在24 h 内诱发Tdp，而采用口服和静脉滴注发生Tdp 的时间多在72 h 以后，甚至1 周以上。伊布利特采用静脉推注或静脉滴注的给药方式发生Tdp都在24 h 内。提示初始治疗阶段给予负荷剂量的Ⅲ类抗心律失常药较维持剂量诱发Tdp 的时间短，应注意监测心电监护。而长期应用索他洛尔或胺碘酮，即使小剂量口服给药，若给药疗程过长，也易导致蓄积中毒，诱发Tdp。提示对于Ⅲ类抗心律失常药短时负荷剂量和长期应用小剂量均易诱发Tdp，因此建议在应用该类药物时应权衡利弊，避免长期应用或短时间大剂量给药。喹诺酮类和大环内酯类药物诱发Tdp 多发生在1 周之内，单独应用抗抑郁药和抗精神药发生Tdp 的时间在1 周以上。上述药物诱发Tdp 时间不同可能与剂量依赖性Q-T 间期延长有关。从表4 可知，发生Tdp的患者以神经系统、心血管系统、呼吸系统损害最为常见，意识障碍或丧失、抽搐、心悸、胸闷憋气、头晕、心脏骤停、呼吸困难、恶心呕吐、黑蒙为主要特征。因此，临床上应结合上述症状特征予以重视，做到尽早识别，及时处理。

3.6 心电图特点 须密切关注心电监护，及时发现心电图的动态改变，如Q-T 间期延长、频发室性早搏、R on T 现象、房室传导阻滞等，其中Q-T 间期延长、T-U波异常、T 波电交替可作为 Tdp 发生的预警信号［1］。

3.7 药源性Tdp 的处理和转归 根据《心律失常紧急处理专家共识》，对于已发生的药源性Q-T 间期延长引起的Tdp，应立即停用可疑药物，给予镁和钾抑制早期后除极，使血清钾维持在4.5～5.0 mmol/L，直至Tdp消失和QT 间期维持在正常范围，同时采用异丙肾上腺素提高心室率，室颤和心脏停跳者，予以电复律［21］。在纳入的129 例发生Tdp 患者中，个别患者的治疗过程中存在予以胺碘酮、左氧氟沙星等可能会加重Tdp药物的现象，这种治疗方案是不合理的。在129 例病例中，125 例预后良好，1 例死亡，3 例治疗结果文献未提及。提示临床应加强对Tdp 的认知与识别，并且通过正确的处理方式提高治疗效果，降低病死率。

4 结语

结合129 例病例，抗心律失常药物和非抗心律失常药物均可诱发Tdp。应用药物期间，应密切监测心电监护，留意心电图动态改变，以及禁止同时应用2 种及以上会引起Q-T 间期延长的药物。除药物机制本身原因外，给药剂量及用法也是诱发Tdp 的原因之一。临床工作中，应留意药品说明书注意事项及禁忌，留意滴速、给药剂量以及含西药成分的中成药。同时患者的高龄、女性、基础疾病、低钾血症也可能是发生Tdp 的诱因。对于计划应用易诱发Tdp 药物的患者，应进行心脏风险筛查。同时建立医师处方和医嘱警报系统，识别任何有显著Q-T 间期延长病史的患者，以评估用药风险。Q-T 间期延长意味着心肌复极过程的延长，即心肌易损期相应延长，易诱发Tdp。对于既往出现过Q-T 间期延长的患者，应避免应用延长Q-T 间期的药物。对于Q-T 间期延长而导致的Tdp，应立即停止可疑药物并去除诱因，给予镁剂和钾剂终止发作，提升心室率等措施，避免应用可能会进一步延长Q-T 间期的药物。