胃混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤CT表现及病理分析

王雨璐， 梁盼， 李爱云， 吕东博， 高剑波

最新版(2019年)WHO消化系统肿瘤分类将混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasms，MiNEN)定义为同时具有神经内分泌细胞和非神经内分泌细胞两种成分且每种成分所占比例均大于30%的特殊类型胃恶性肿瘤[1]。胃MiNEN少见，其与胃腺癌及胃神经内分泌癌具有不同的临床及生物学特性[2]。因认识不足且胃MiNEN临床症状缺乏特异性，术前检出率低，目前对胃MiNENs的相关研究相对较少，尚缺乏影像相关报道。本文回顾性分析我院17例经术后病理确诊的胃MiNEN的影像及临床病理资料，旨在提高对该肿瘤的认识及术前诊断水平。

材料与方法

1.病例资料

回顾性分析郑州大学第一附属医院2015年7月-2019年12月经手术病理确诊的17例胃MiNEN患者的影像及临床病理资料，其中女5例，男12例，年龄29～74岁，中位年龄64岁；均为首发病变，1例既往有乳腺癌病史。10例主要临床表现为腹痛，7例表现为间断腹胀,吞咽困难5例，恶心、呕吐4例，反酸、嗳气4例，1例无明显不适，体检发现。14例(82.4%)血常规提示贫血，其中10例为轻度贫血，4例中度贫血；9例(52.9%)血清肿瘤标志物阳性，其中6例癌胚抗原(CEA)、3例糖类抗原199(CA199)及2例糖类抗原724(CA724)水平不同程度升高。临床TNM分期Ⅰ期2例，Ⅱ期4例,Ⅲ期7例，Ⅳ期4例。

2.检查方法

检查前禁食6 h以上，扫描前15 min内饮水至少800 mL使胃充盈。采用GE Discovery GSI CT行腹部(扫描范围包括膈顶至耻骨联合上缘)平扫加双期增强扫描。增强扫描对比剂采用碘海醇(300 mg I/mL)，剂量1.5 mL/kg体重，经肘静脉注射，流率3.0 mL/s,动脉期及静脉期延迟时间分别为25 s、60 s，所有数据传至ADW4.6工作站进行多平面重建(multi-plannar reconstruction,MPR)。

3.图像分析

由两位高年资腹部影像诊断医师独立盲法阅片，观察记录以下指标：病灶部位、形态、大小(轴位测量病灶最大厚度及侵犯胃壁的长度)、浆膜受侵情况、肿瘤表面有无溃疡、淋巴结转移情况(淋巴结短径>8 mm提示淋巴结转移[3])及远处转移情况、病灶各期CT值、强化方式(不均匀强化定义为静脉期肿瘤最高强化与最低强化部分CT值差异>10 HU)、强化程度(增强幅度>40 HU为明显强化，反之为轻中度强化)[4]。当两位医师阅片结果不一致时通过协商达成一致。

4.病理检查

17例患者均行外科手术治疗，术后标本使用4%甲醛固定，常规石蜡包埋，HE染色。由经验丰富的病理科医师按照WHO消化系统肿瘤分类(2019版)[1]进行诊断，且进行突触素(Syn)、嗜咯粒蛋白A(CgA)、细胞角蛋白(CK)、CD56、Ki67等免疫组化染色分析。

结 果

1.基本形态学表现

17例病灶均为单发，其中12例位于贲门胃底，2例位于胃体小弯侧，3例位于胃窦。13例病灶表现为胃壁增厚，10例胃壁呈节段性增厚(图1)，3例呈局限性胃壁增厚，4例表现为凸向胃腔内的溃疡性肿物(图2)；12例病灶表面有溃疡形成，病灶最大厚度8.3～30.7 mm，平均19.5 mm，病灶最大范围34.6～91.8 mm，平均66.7 mm。

2.CT表现

CT平扫病灶均表现为软组织密度且密度均匀，CT值32.2～52.8 HU，平均39.7 HU；增强扫描13例呈明显强化，4例呈轻中度强化，强化幅度17.0～77.2 HU，平均48.9 HU；动脉期CT值52.5～109.3 HU，平均76.2 HU；静脉期CT值63.2～115.9 HU，平均88.3 HU；增强扫描13例表现为不均匀强化，4例强化均匀；10例病灶呈持续性强化，7例呈渐进性强化(图1b、1c)。11例胃周脂肪间隙模糊，9例浆膜面不规则呈结节状。15例胃周见肿大淋巴结(图2b)，其中12例为多发， 4例可见淋巴结中央坏死，呈环形、不均匀强化，经病理证实13例发生淋巴结转移。2例伴有肝转移，转移灶增强扫描呈环形强化。

图1 胃MiNEN患者，男，69岁。a) CT平扫示贲门小弯侧胃壁不均匀增厚，呈浸润性生长，病灶密度均匀，CT值约39HU； b) CT增强动脉期示病灶明显不均匀强化，CT值约85HU，浆膜面不规则呈结节状，提示浆膜侵犯； c) CT增强静脉期示病灶持续进一步强化，CT值约94HU。 图2 胃MiNEN患者，女，51岁。a) CT增强动脉期示贲门处溃疡性肿物，边界不规则，强化幅度约42HU,呈明显不均匀强化； b) CT增强静脉期示两个肿大淋巴结(箭)，较大者短径约14.2mm，呈中度不均匀强化； c) 镜下示腺癌及神经内分泌癌混合生长(×200，HE)。

3.病理表现

镜下见所有肿瘤均由占比大于30%的腺癌及神经内分泌癌两组成分构成，1例伴有5%中低分化鳞状细胞癌成分，神经内分泌癌成分所占比例30%～70%不等，平均48%。脉管内癌栓9例(52.9%)，神经侵犯8例(47.1%)。浸润深肌层4例，浆膜层4例，穿透浆膜及侵犯邻近结构9例。淋巴结转移13例(76.5%)，其中4例为N1期(淋巴结转移个数≤2)，4例为N2期(淋巴结转移个数3～6个)，5例为N3期(淋巴结转移个数≥7)。免疫组织化学分析17例MiNENs神经内分泌癌成分均表达Syn及CD56,14例(82.4%)表达CgA，腺癌成分均表达CK，Ki-67阳性指数30%～90%不等，15例Ki-67≥50%。

4.治疗及随访

16例患者行根治性切除(R0切除)，其中全胃切除7例，近端胃切除6例，远端胃切除3例；1例术中发现广泛腹腔转移的患者行姑息性全胃切除(R2切除)。术后14例接受化疗，1例拒绝后续治疗，2例患者单纯手术治疗。17例患者中2例术前肝转移，通过门诊及电话等方式对患者进行随访，失访1例，余16例随访时间为4～53个月，截至2020年4月，死亡10例，生存6例，16例患者总生存期为2～53个月，平均15个月；9例发生复发转移，无瘤生存期1～31个月，平均9个月，其中5例为肝转移。

讨 论

MiNEN是神经内分泌肿瘤分类中的一种，既往命名较为混乱，2010年WHO消化系统肿瘤分类将其命名为混合性腺神经内分泌癌[5]。胃MiNEN临床少见，但常表现出较强的侵袭性，预后不良[6]，近年来随着临床诊断手段的进步，发病率呈明显上升趋势[7]。胃MiNEN的临床症状缺乏特异性，与胃普通腺癌类似，多表现为腹痛、腹胀、吞咽困难、反酸、恶心呕吐等，极少出现皮肤潮红、反复腹泻等神经内分泌症状，本组病例均无此表现。胃MiNEN好发于中老年人群，本组患者发病中位年龄为64岁，与既往文献基本一致[8]；男女比例为2.4:1，男性占70.6%，发生率低于李芳等[9]的报道(53/61，86.9%)，高于Chen等[10]的报道(6/10，60%)。本组发病部位以贲门胃底最多见(12/17,70.6%)，可能是由于该部位血供丰富，与文献报道相符[11]。本组病灶最大范围均大于30 mm，平均66.7 mm，与既往报道基本相符[9]。

胃MiNEN的CT表现目前尚未有明确报道，结合本研究及部分个案报道，胃MiNEN多表现为胃壁节段性、局限性增厚或溃疡性肿物。本组13例表现为胃壁增厚，其中10例表现为胃壁节段性增厚，3例表现为胃壁局限性增厚，4例表现为溃疡性肿物，另有个案报道病灶呈肿块型向胃腔内生长[12]。病灶表面常伴溃疡，本组12例(70.6%)肿瘤表面有溃疡形成。平扫病灶呈均匀软组织密度，增强扫描病灶多呈明显不均匀强化(76.5%)，强化方式10例(58.8%)表现为持续性强化，这可能与胃MiNEN恶性程度高，肿瘤血管丰富有关。胃MiNEN的影像表现与胃腺癌类似，但胃腺癌最常见于胃窦部，CT增强扫描多呈明显不均匀渐进性强化，且部分进展期胃腺癌表现为弥漫性胃壁增厚(Borrmann Ⅳ型)[13]，本组17例胃MiNEN均表现为节段性或局限性胃壁增厚。此外，CT检查还可对胃MiNEN病灶侵犯范围、淋巴结转移以及远处转移情况进行评估。本组11例胃周脂肪间隙模糊，9例浆膜面不规则呈结节状，病理提示9例浆膜受侵；13例出现淋巴结转移，表现为淋巴结肿大，可见呈簇状分布、部分融合、中央坏死及不均匀强化等征象；2例肝内见环形强化病灶，提示肝转移；以上征象反映了胃MiNEN具有高度侵袭性的特点。

胃MiNEN确诊需依靠病理尤其是免疫组织化学检查，胃MiNEN多由中或低分化腺癌及大细胞型神经内分泌癌两种成分组成，目前普遍认为神经内分泌成分是主导肿瘤不良预后的因素[14]；神经内分泌标志物Syn及CgA为神经内分泌肿瘤必须进行的项目[5]，本组病例均表达Syn及CD56，大部分(82.4%)表达CgA,腺癌成分均表达CK，胃MiNEN发生神经侵犯、脉管癌栓及淋巴结转移的概率(分别为47.1%、52.9%、76.5%)均高于胃腺癌，与既往研究一致[15]。

目前胃MiNEN预后及临床治疗方案尚无明确报道，有研究表明胃MiNEN、胃神经内分泌癌及胃腺癌具有不同的预后，胃腺癌在三者中预后较好，胃MiNEN及胃神经内分泌癌的预后存在争议[2,16]，普遍观点认为预后与胃MiNEN中神经内分泌癌的比例有关。CT检查可通过判断病灶浆膜受累、淋巴结及远处转移情况术前评估胃MiNEN的预后，为治疗方案的选择提供重要信息[17]。本组患者的平均生存期为15个月，3例术前出现转移，9例术后复发转移，共7例(41.2%)发生肝转移，与既往研究结果大致相同[2,9,15]。由于胃MiNEN恶性程度高，具有高复发转移风险，术后需辅助治疗，但目前尚无标准化治疗方案，Ma等[18]研究表明术前新辅助化疗可使胃MiNEN患者从中获益，改善生存期。

本研究存在以下不足：本研究为单中心小样本研究，可能存在一定选择偏倚，还需开展多中心大样本研究，以探讨胃MiNEN的发病率、影像表现及预后等；本研究仅分析胃MiNEN的影像及临床病理征象，未与其他胃神经内分泌肿瘤及胃腺癌进行对比分析，这也是接下来的研究方向。

综上所述，胃MiNEN好发于中老年男性，贲门胃底部为好发部位，该病侵袭性强，预后不良，易发生淋巴结及肝转移；临床表现不具特异性，典型CT表现为胃壁节段性或局限性不规则增厚，表面伴溃疡形成，增强扫描表现为明显不均匀持续性或渐进性强化，CT检查有助于评估病灶的侵犯程度及转移情况，为治疗及预后提供有价值的信息，胃MiNEN确诊仍需依靠病理及免疫组化检查。