加味苓桂术甘汤治疗慢性心力衰竭阳虚水停证的疗效观察及对炎症因子的影响*

巩倩惠，都佩瑶，祁鹏，戴燕玲，陈梦婷，黄路梅，刘明怀

1 湖南中医药大学 湖南长沙 410208

2 重庆市垫江县中医院 重庆 408300

心力衰竭（heart failure，HF）是由多种原因引起的心脏结构和（或）功能的异常改变，使得心室的收缩和（或）其舒张功能发生一定的障碍，从而引起的一类复杂的临床综合征，慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是不同的心血管疾病在终末期的一种状态，是中国心血管疾病最主要的死因之一[1-3]。治疗CHF不只是缓解患者症状、提高生存质量，更值得关注的应是从心衰发病机制入手，考虑如何抑制心肌重构的发生和发展，从而降低患者的病死率和反复住院率。有研究[4]证明，在心脏疾病的进展中，除神经内分泌因子外，多种高水平炎症因子可进一步激活，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6），会加剧心室肌细胞的损害，从而进一步加重心室重构，终致心力衰竭恶化。因此，现阶段炎症因子在慢性心衰进展中的作用越来越受到人们的关注，控制炎症因子的分泌在CHF 的治疗中也相当重要。而在治疗上，CHF 多选用单纯西药治疗，需长期服药，长时间的使用存在着不良反应，且不能满足患者的疗效需求。中医药治疗遵循辨证论治，选用苓桂术甘汤进行加味，补脾固阳以治水泛、甘淡利水以消阴、宁心安神而定悸，副作用少，患者依从性较高。本研究选取垫江县中医院心血管内科住院部CHF（阳虚水停证）患者进行研究，在西药基础上加用加味苓桂术甘汤治疗，以研究加味苓桂术甘汤对CHF 的疗效及对炎症因子的影响，为中药治疗CHF 的发展提供依据。研究结果 如下。

资料与方法

1 诊断标准

1.1 西医诊断标准 依据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[5]，需结合患者既往病史（危险因素）、症状、体征、实验室检验、心脏影像学及功能检查确诊。①既往是否有心脏器质性疾病，是否存在抽烟、高血压、冠心病、糖尿病、肥胖等危险元素；②是否存在呼吸困难（晚间阵发性呼吸困难或端坐呼吸）、咳嗽、咯痰、乏力、腹胀、浮肿、尿少等CHF 症状；③查体是否发现颈静脉怒张、肺底湿啰音、心界扩大、第三心音奔马律、心动过速、肝界扩大、浮肿等体征；④实验室及影像学检查：胸片提示肺淤血，BNP 或NT-proBNP 升高（BNP ≥35ng/L 或 NT-pro BNP ≥125ng/L），同时心脏彩超提示LVEF 降低，心脏结构异常或心脏舒张功能异常。

1.2 心功能分级标准 按照纽约（NYHA）心功能分级标准制定[6]，按照症状、运动耐量的不同分为4 个等级。Ⅰ级：病人活动不受限制。日常体力活动不引起明显的气促、疲乏或者心悸；Ⅱ级：病人活动轻度受限。休息时无症状，日常活动会引发明显的气促、疲乏或者心悸；Ⅲ级：病人活动明显受限。休息时无症状，稍有活动就会引起明显的气促、疲乏或者心悸；Ⅳ级：病人无法从事任何体力劳动，休息时即有症状，轻体力活动后症状加重，任何活动均可引起不适。

1.3 中医辨病辨证标准 依照《中药新药临床研究指导原则》[6]中相关说明，标准如下。阳虚水停证：主症：①心悸气喘或不得卧；②咳吐泡沫痰；③面肢浮肿，畏寒肢冷；④咳嗽。次症：①烦躁、出汗；②颜面苍白，口唇发绀；③尿少、腹胀，或伴有胸腹水。舌象：舌暗淡或暗红，苔白滑。脉象：脉细促或结代。根据上述标准，符合1 项主症、2 项次症或者2 项主症、1 项次症，舌脉象中的1 项即可以确立为阳虚水停证。所有症状按无、轻、中、重进行分别积分，主症以0、2、4、6分计分; 次症以 0、1、2、3 分计分。

2 入组标准

2.1 纳入标准 自愿参加并签署知情同意书；符合CHF 此次研究的中西医诊断标准者；心功能分级在Ⅱ～Ⅲ级范围内；年龄40 ～75 岁，性别不限；1 周内未服用过中药汤剂及中成药者。

2.2 排除标准 年龄小于40 岁或大于75 岁；不符合CHF 此次研究的中西医诊断标准者；各系统急危重症：急性心肌梗死、心源性休克、急性心肌炎、急性心包炎、主动脉夹层、恶性心律失常、肺栓塞、严重感染、呼吸窘迫综合征、急性脑血管意外等严重危及生命等情况；NYHA 心功能分级属Ⅰ、Ⅳ级者；因其他重要器官衰竭所致的心力衰竭者；有ACEI/ARB、β 受体阻滞剂、螺内酯等药品使用禁忌症的患者：肾功能不全（血肌酐＞265.2umol/L）、双侧肾动脉严重狭窄、病态窦房结综合征、Ⅱ、Ⅲ°房室传导阻滞、窦性心动过缓（心率＜50 次/min）、高血钾等；精神或行为异常及不能配合服药者；妊娠或哺乳期妇女。

3 一般资料

选取2018 年12 月—2020 年1 月重庆市垫江县中医院心血管内科住院部的CHF（阳虚水停证）患者，共计60 例。采用随机数字表将其分为治疗组、对照组各30 例。治疗组男18 例，女性12 例；年龄为（58.63±6.59）岁；病程（10.92±4.88）年；合并冠心病15 例，高血压性心脏病8 例，心脏瓣膜病5 例，其他2 例；心功能分级：Ⅱ级13 例，Ⅲ级17 例。对照组男16 例，女14 例； 年龄 （57.27±6.73）岁；病程（9.33±4.17）年；合并冠心病14 例，高血压性心脏病9 例，心脏瓣膜病6 例，其他1 例；心功能分级：Ⅱ级11 例，Ⅲ级9 例。对照组及治疗组的一般资料比较，差异无统计学意义，具有可比性。

4 治疗方法

2 组患者均采用一般治疗，包括限盐限水、尽量避免重体力活动和精神应激，给予适当精神心理安抚，控制感染等各种诱发因素；同时进行控制血压、血糖、原发基础心脏病的治疗。

4.1 对照组 予规范心力衰竭药物治疗，厄贝沙坦（浙江华海药业股份有限公司，国药准字H20030016）150mg，口服，每日1 次；比索洛尔（北京朗依制药有限公司，国药准字H20000043）1.25mg，口服，每日1次，逐渐增加至目标剂量并维持；螺内酯（上海信谊万象药业有限公司，国药准字H31021273）20mg，口服，每日1 次，治疗过程中动态监测患者血钾及肾功能情况；呋塞米（天津力生制药股份有限公司，国药准字H12020163）20mg，口服，每日1 次，根据水肿的轻重更改利尿剂剂量，并注意检测电解质和维持水电解质平衡；地高辛（上海信谊万象药业有限公司，国药准字H31020678）0.125mg，口服，每日1 次。

4.2 治疗组 在西药治疗上加用加味苓桂术甘汤治疗。加味苓桂术甘汤：茯苓12g，白术12g，桂枝9g，炙甘草6g，附子（炮）9g，干姜6g，泽泻12g，猪苓10g，黄芪40g，党参30g，丹参15g。所用中药配方颗粒制剂，均来自北京康仁堂药业有限公司，由我院中药房统一配制，1 剂/日，3 次/日，1 次/包，每日三餐后半小时开水冲服，共治疗4 周。若治疗过程中出现严重不良反应，则须调整方案，一般情况用药方案不变。

5 观察指标

临床疗效；中医证候积分；左室射血分数（LVEF）值；氨基末端脑钠素原（NT-proBNP）水平；TNF-α水平；IL-6 水平。

6 统计学处理

采用SPSS 22.0 统计软件进行数据处理，计量资料采用（±s）表示，服从正态分布的选用t 检验，非正态分布时则采用Wilcoxon 秩和检验；计数资料采用卡方检验；等级资料选用Wilcoxon 秩和检验；P＜0.05提示差异有统计学意义。

疗效观察

1 临床疗效判定标准

显效：患者治疗4 周后，临床症状、体征明显改善，心功能分级提高2 级以上；有效：患者临床症状、体征均有好转，心功能分级提高1 级，但不足2 级；无效：患者临床症状、体征未见明显好转，心功能分级提高不足1 级；加重：患者临床症状、体征均有所加重，心功能分级恶化1 级或1 级以上。

2 结果

2.1 临床疗效比较 治疗后2 组临床疗效较治疗前均好转（P＜0.01），其中治疗组治疗后较对照组好转更明显（χ2=4.8118，P=0.028），见表1，

表1 2 组患者临床疗效比较

2.2 中医证候积分比较 治疗后2 组中医证候积分较治疗前均下降（P＜0.01），其中治疗组治疗后中医证候积分较对照组下降更明显（P＜0.05），见表2。

表2 2 组患者中医证候积分比较（±s）

表2 2 组患者中医证候积分比较（±s）

组别例数治疗前治疗后治疗组3025.83±3.8611.02±1.66△对照组3025.08±3.1215.92±2.62

2.3 LVEF、NT-proBNP、TNF-α、IL-6 水平比较 治疗后2 组LVEF 较治疗前均升高（P＜0.01），其中治疗组治疗后LVEF 较对照组升高更明显（P＜0.05）。治疗后2 组NT-proBNP、TNF-α、IL-6 较治疗前均下降（P＜0.01），其中治疗组治疗后NT-proBNP、TNF-α、IL-6 均较对照组下降更明显（P＜0.05）， 见表3。

讨 论

CHF 是由多种基础疾病（缺血性心肌损害、心肌炎、代谢障碍性疾病、高血压病、心包疾病、心脏瓣膜疾病等）导致心肌结构和功能的进行性恶化，致心排血量不能满足人体组织代谢的需求的一种综合征。CHF 的发病机制较为复杂，常见的有心室重构、神经内分泌系统、细胞体液因子、炎症因子被过度激活的言论。随着医学的不断发展，CHF 的治疗从过去的“强心、利尿、扩血管”逐渐向以抑制神经内分泌为主方向转变。2018 中国心衰治疗指南中提出了应用ACEI/ARB 抑制RAAS 系统、联合β 受体阻滞剂、并对特定患者使用醛固酮受体拮抗剂的“金三角”治疗策略，降低心衰的再入院率及死亡率[5]。

表3 2 组患者LVEF、NT-proBNP、TNF-α、IL-6 水平比较（±s）

表3 2 组患者LVEF、NT-proBNP、TNF-α、IL-6 水平比较（±s）

组别时间LVEF/%NT-proBNP/ng·L-1TNF-α/ng·L-1IL-6/ng·L-1治疗组治疗前39.00±2.821113.33±255.10185.67±26.29120.53±16.49（n=30）治疗后56.26±5.07490.86±127.4782.91±14.2262.34±15.08对照组治疗前39.92±2.951151.67±193.11181.44±32.04124.00±19.28（n=30）治疗后56.26±5.07586.05±165.94111.00±12.7696.67±13.74

本研究发现炎症因子TNF-α 及IL-6 的水平与CHF 密切相关。炎症反应是心血管疾病进程中的一种病理反应，可促进细胞增殖和纤维化，引起心肌肥厚及血管内皮功能不全[7]。肿瘤坏死因子（TNF）是由巨噬细胞分泌的一种小分子蛋白，其中TNF-α 主要由单核-巨噬细胞分泌；健康的心脏没有TNF-α的表达，当心脏受到损伤时，会合成大量的TNF-α 蛋白，同时有大量TNF-αmRNA 表达，这可使心肌纤维受到损伤，增大毛细血管渗透性，进而造成心肌水肿，造成心脏收缩功能减退[8]，这是心室肌逐渐肥厚及心衰进展的重要过程。另外TNF-α 可促进白细胞介素-6（IL-6）等多种炎症细胞的表达和释放，而这些细胞因子又可以反向增加组织对 TNF-α 的敏感性[9]，进而破坏心肌细胞。而白细胞介素（IL）作为趋化性细胞因子，可调节机体炎症及机体免疫，在机体灌注不足时，IL-6 分泌增多，使心室射血分数降低，致使心肌细胞凋亡，加速心室重构[10]。由此来看，炎症因子可通过多靶点、多通路参与心室重构得过程，可作为判断CHF 疗效和预后的较为敏感的指标。

在中医学中，王叔和《脉经·卷第三》[11]中提出“心衰则伏”，首见“心衰”病名，而“心衰病”则由全国名老中医任继学教授在《悬壶漫录》中首次提出[12]，后在1997《中医临床诊疗术语》[13]中，正式被纳为国家标准。临床研究表明，中医药干预治疗CHF 能有效缓解患者病情，改善患者预后。苓桂术甘汤出自《伤寒论》，有补脾固阳以治水泛、甘淡利水以消阴、宁心安神而定悸的组方思想。有实验研究表明[14]，苓桂术甘汤对CHF 大鼠模型的心肌TNF-α 蛋白表达存在一定的抑制作用，可促进大鼠血清中NF-κB 下降，从而降低了炎性反应水平，可对CHF 起到一定的防治效果。另有朱梓铭等[15]对苓桂术甘汤与CHF 网络药学和生物信息学进行分析后发现，苓桂术甘汤的作用机制主要是改善心肌细胞代谢、参与心率调节、控制血压调节血管活性、改善糖代谢及脂代谢等。张国芳等[16]针对苓桂术甘汤加减治疗CHF 进行了临床研究，结果显示治疗组的疗效明显优于对照组， 对血清NTpro BNP 的改善优于西医标准治疗的对照组， 在治疗过程中未见严重不良反应的发生。

研究所用方药在苓桂术甘汤基础上加减而成，药物组成：茯苓12g，白术12g，桂枝9g，炙甘草6g，附子（炮）9g，干姜6g，泽泻12g，猪苓10g，黄芪40g，党参30g，丹参15g。加味苓桂术甘汤义取苓桂术甘汤温阳利水之功，方中茯苓为君，甘淡而平，有淡渗利水、消肿除湿、健脾宁心之效。桂枝为臣，性温而甘辛，可温阳化水，降逆平冲。白术为佐，苦甘而温，起健脾燥湿之功；甘草甘平，益气和中，与桂枝相合能温补中阳，四药合用，温而不燥，标本兼顾。在此基础上加炮附子温肾助阳、化气行水；干姜通心阳，增强附子温阳散寒之力；泽泻、猪苓利水消肿，使水邪从小便去；黄芪、党参益气温阳。丹参祛瘀生新。诸药配伍，使阳气得温，无伤阴之弊，化水饮无碍元阳。

本研究结果显示，加味苓桂术甘汤加基础西药治疗CHF，能有效改善患者心功能，减轻其不适症状，提高LVEF，降低患者NT-proBNP、TNF-α、IL-6 水平，总体临床效果明显优于单独使用常规西药治疗；加味苓桂术甘汤疗效稳定，安全性良好，患者依从性较高，能有效提高其生活质量，可进一步在临床推广使用。而因时间及经费的不足，本研究周期较短，样本量偏少，未能随访患者的远期疗效，难免一定统计学误差，因此今后我们应开展高质量的多中心随机双盲对照试验，建立多方面中医评价系统，使中医治疗慢性心衰的优势更好的发挥。