雌激素相关受体α在阿尔茨海默病与癌症发病负相关中作用的研究进展*

李海鹏， 夏文祯， 许顺江

河北医科大学第一医院中心实验室，河北省脑科学与精神心理疾病重点实验室，石家庄 050031

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是临床常见的进行性神经退行性疾病。其临床主要特点为学习记忆能力下降和认知功能障碍，是老年痴呆最主要的原因[1]。癌症的病理特点为细胞生长控制受损，分化不良，并有可能侵袭或转移到身体其它部位[2]。随着人口老龄化的加剧，癌症已成为全世界最主要的死亡原因之一。

AD与癌症，二者均为年龄相关性疾病。流行病学研究显示，AD与多种癌症的发病存在负相关关系，即肿瘤患者合并AD的风险降低，同样AD患者罹患肿瘤的风险也明显降低[3]，然而其分子机制尚不明确。近年来研究发现，雌激素相关受体α(estrogen-related receptor α，ERRα)不仅抑制淀粉样蛋白的聚集和Tau蛋白磷酸化[4]，还参与肿瘤细胞的侵袭和转移等病理过程[5-7]，提示ERRα可能在AD和肿瘤发病的负相关性中发挥重要作用。本文将就ERRα在AD和肿瘤发病中的作用及可能的分子机制研究方面的最新进展进行综述。其主要机制概括如图1所示。

红线代表促进作用；黑线代表抑制作用

1 阿尔茨海默病和癌症

目前AD已成为威胁老年人健康的主要原因。截至2018年，全球AD患者约有5000万人，预计到2050年这一数字将达到1.52亿[8]。AD的病理特征是老年斑和神经原纤维缠结的形成[9-10]。老年斑是由一种被称为β淀粉样蛋白(Aβ 40和42肽)的蛋白质片段在神经细胞之间的空隙中沉积而形成，也被称为“脑淀粉样变性”。神经原纤维缠结是在细胞内形成扭曲的Tau蛋白纤维。

癌症是一组以细胞增殖失控，分化不良为病理特征，并有可能侵袭或扩散到身体的其它部位的疾病，同样是全球主要死亡原因之一。研究AD与癌症发病的相互关系将为从整体观念认识疾病本质提供依据。

流行病学研究资料证实，AD和多种癌症的发病存在负相关性[3，11-15]。在45岁及以上被诊断患有各种癌症的白人患者中，AD发病的风险明显降低[14]。有研究者采用提供因果关系证据的孟德尔随机方法，发现随着癌症患病概率的增加，如肺癌、白血病和乳腺癌等患者，他们罹患AD的风险则明显降低[15]。Musicco等[3]的一项回顾性种群调查表明，癌症和AD的发病率随着年龄的增长呈指数型增长，但发病率互为负相关关系；AD患者并发癌症的风险降低了一半，而癌症患者并发AD的风险下降35%。该研究主要涉及20多种常见的癌症类型，其中以乳腺癌最为常见，其次为前列腺癌、结肠癌、肺癌和膀胱癌[3]。最近一项对3499378名美国退伍军人的回顾性研究指出，65岁以上的癌症患者患AD的风险低于其他与年龄相关的疾病[11]。另外，Sherzai等[16]对1999年至2008年，全美住院患者出院数据进行了横断面分析。将癌症定义为一级出院诊断，AD定义为二级出院诊断。结果同样提示AD与癌症的发病呈负相关关系。其中前列腺癌、卵巢癌和肺癌与AD负相关性最强。虽然流行病学调查研究已经证实AD和癌症的发病存在负相关性，但是二者之间相互影响的生物学依据和发生机制尚不清楚。

2 雌激素相关受体及其家族成员

雌激素相关受体(estrogen-related receptor，ERR)属于NR超家族，包含ERRα、ERRβ和ERRγ 3种异构体，被认为是能量代谢的中枢调节因子[17]。ERRs通过调节特定靶基因的表达来参与各种病理生理过程，如控制细胞能量代谢，调节生长发育等。另外，ERRα是核受体超家族中的孤儿成员，近期研究指出，胆固醇可与ERRα结合并激活ERRα，是ERRα潜在的内源性配体[18]。在过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α(peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α)存在下，胆固醇-ERRα相互作用变得更加稳定，胆固醇通过稳定螺旋12(H12)的构象和ERRα/PGC-1α的相互作用来促进ERRα与其共激活剂PGC-1α的结合[19]。ERRα广泛存在于以脂肪酸为能量来源的组织中，例如肾脏、心脏、棕色脂肪组织、小脑、肠和骨骼肌等[20]。ERRα在调节代谢相关基因的表达和细胞能量代谢活动中发挥重要作用，参与多种生物进程，调节线粒体生物合成、糖原异生、氧化磷酸化、脂肪酸代谢以及棕色脂肪组织产热相关的基因[20]。有研究发现用ERRα拮抗剂XCT-790可以诱导癌细胞死亡，抑制肿瘤生长[21]。因此，本文将重点讨论ERRα在AD与癌症发病中的作用及其分子机制方面的最新研究进展。

3 ERRα在AD和癌症负相关中的作用

3.1 ERRα与AD

ERRα广泛参与神经系统的生理和病理过程。ERRα基因缺失的雌性小鼠对高脂肪饮食、强迫性/行为僵硬和社会缺陷等表现出较低的操作性反应。在成年雌性小鼠的前额叶和眼眶前额叶皮质中选择性地敲除EERα，分别降低操作反应和增加强迫力。这些结果表明，小鼠脑内ERRα缺乏会损害多个功能区的行为反应[22]。β淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)是一种单次跨膜蛋白，由大的胞外域、膜内部分和短的细胞内尾组成。APP有非淀粉样蛋白和淀粉样蛋白两种加工途径[23]。APP的淀粉样蛋白途径由β位淀粉样前体蛋白裂解酶1(beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme-1，BACE1)介导，导致β-羧基末端片段(β-CTF)和Aβ的升高[24]；APP的非淀粉样蛋白途径由α-分泌酶介导产生可溶性淀粉样前体蛋白(sAPPα)。ERRα过表达抑制了淀粉样蛋白途径，相对应地促进了非淀粉样蛋白途径。Tang等[4]发现，在AD小鼠模型APP/PS1脑组织中ERRα的蛋白及基因水平表达降低；另外在稳定表达人全长APP的HEK293细胞中，ERRα的过表达可抑制APP的淀粉样蛋白形成过程，从而降低了Aβ1-40和Aβ1-42的水平。综上所述，ERRα的高表达降低了AD的发病风险。另外，淀粉样蛋白β寡聚体对人癌细胞生长具有抑制作用[25]，降低淀粉样蛋白β寡聚体的表达可能促进癌细胞的增殖，由此可见ERRα的表达对癌症同样具有调节作用。有研究报道，ERRα与多种癌症类型，如胆囊癌[26]、乳腺癌和子宫内膜癌等密切相关，它促进了肿瘤细胞的生长、迁移和侵袭等病理过程。

3.2 ERRα与胆囊癌

有研究表明ERRα通过调节结合素4(Nectin-4)激活PI3K/AKT信号通路，促进胆囊癌的发展。敲低ERRα后，Nectin-4、p-PI3K p85α和p-AKT表达降低；相反，过表达ERRα诱导Nectin-4、p-PI3K p85α和p-AKT表达[26]。Nectin-4的表达与肿瘤分级、分期显著相关，提示其与肿瘤进展有关[27]。越来越多的证据表明，关键的表观遗传修饰因子受PI3K/AKT信号的直接或间接调控，并参与肿瘤中PI3K级联反应的致癌作用[28]。有研究表明，对迟发性AD和对照病例外显子序列测序的加权负荷分析提示PI3K/AKT/GSK-3β信号通路参与其中[29]。下调ERRα后，PI3K/AKT信号通路受到抑制[26]，而PI3K/AKT信号通路激活可抑制糖原合酶激酶3β(glycogen synthesis kinase-3β，GSK3β)的活性从而抑制AD的发生和发展[30]。GSK3β是Tau蛋白磷酸化的关键酶，在AD的发病机制和大脑能量代谢中起关键作用[31]，GSK3β的激活可促进Tau蛋白过度磷酸化、神经原纤维缠结和淀粉样斑块的形成。在HEK/APP细胞中，ERRα过表达会导致p-TauS396、p-TauT262的表达减少。ERRα过表达减弱了选择性位点的Tau磷酸化，也降低GSK3β的活性[4]。在H2O2处理的HEK/APP细胞中，p-Tau396、p-Tau262和p-Tau231表达增加，p-GSK3β的表达降低[4]。ERRα逆转了氧化应激刺激下细胞中APP加工和Tau蛋白磷酸化水平的升高。总之，ERRα的过表达通过PI3K/AKT通路促进癌症的发展，抑制了AD细胞模型和小鼠模型中相关病理改变，而ERRα的表达降低，则增加了AD的患病风险。

3.3 ERRα与子宫内膜癌

ERRα因与雌激素受体(estrogen receptor，ER)结构相似而参与雌激素的复杂信号转导体系，因此与激素相关性肿瘤密切关联。子宫内膜癌是女性常见的妇科疾病，严重影响女性健康水平和生活质量。子宫内膜癌分为Ⅰ型和Ⅱ型；Ⅰ型子宫内膜癌(又称雌激素依赖型子宫内膜癌)与长期的雌激素刺激有关。ERRα和雌激素受体在DNA结合结构域(DNA binding domain，DBD)中的序列同源性约为68%，在配体结合域(ligand binding domain，LBD)中与ER的序列同源性也很高。Ⅱ型子宫内膜癌又称非子宫内膜样腺癌(非雌激素依赖型)。ERRα在子宫内膜癌细胞和组织中高表达，并且通过上调转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)的表达，正向调节胚胎癌细胞(embryonal carcinoma cells，EC)的迁移和侵袭；XCT-790是ERRα的抑制剂，利用XCT-790靶向抑制ERRα/TGF-β1可有效抑制EC细胞的生长和侵袭，诱导细胞凋亡[5，21，32]。在过表达ERRα的癌细胞中，可诱导端粒酶转化的人子宫内膜基质细胞中TGF-β1的表达[33]。然而对小鼠海马注射TGF-β1可改善AD所致的记忆功能损害[34]。TGF-β1高表达促进癌症发生与发展，却能改善AD小鼠的记忆功能，其中可能存在更深层次的调节机制。

3.4 ERRα与乳腺癌

抑制ERRα的表达可通过下调线粒体丙酮酸载体1(mitochondrial pyruvate carrier，MPC1)干扰丙酮酸进入线粒体，从而影响能量代谢，发挥抗肿瘤的作用[35-36]。ERRα基因和蛋白水平的表达在乳腺癌细胞中显著升高，ERRα下调，抑制PI3K/AKT信号通路，将导致乳腺癌MCF-7细胞增殖受到抑制，引起细胞凋亡[37]。然而PI3K/AKT信号通路受到抑制后，GSK3β的活性增强，AD患病的风险增加。

3.5 ERRα与骨肉瘤

免疫组织化学染色发现，骨肉瘤组织中ERRα表达比正常骨组织中增高，在复发患者肿瘤组织中的表达更高；ERRα在耐阿霉素(ADM)-U2OS细胞株中的基因及蛋白表达增高，不同浓度ADM处理后，U2OS-ERRα高表达细胞死亡率低，ERRα表达上调增加骨肉瘤细胞对ADM的耐药性[38]。ERRα的高表达促进了PI3K/AKT信号通路，增加GSK3β的磷酸化水平，GSK3β的活性受到抑制，AD的患病风险下降。

3.6 ERRα与前列腺癌

ERRα在转移性去势抵抗前列腺癌和异种移植小鼠模型中表达增加，可通过直接转化激活雄激素合成关键酶CYP11A1和AKR1C3促进去势抵抗生长，从而促进前列腺癌细胞内二氢睾酮产生和激活前列腺癌细胞内雄激素受体(AR)信号。值得注意的是，XCT790可抑制前列腺癌细胞内二氢睾酮的产生并抑制AR信号[39]。

总而言之，ERRα的高表达可引起多种癌症的发生，而对AD的发病风险有降低作用。

4 AD和癌症发病负相关的其它分子机制

AD和癌症均为年龄相关性疾病。二者在其它分子机制或者调节通路中，同样体现负相关性。癌症与AD的病理过程存在相互重叠，例如：①共同潜在的风险因素，如炎症增加、细胞能量代谢和基因组不稳定；②反向调控机制，包括细胞死亡和逃避生长抑制；③具有更复杂的、多效性机制的功能，其中一些功能在AD中可能是阶段依赖的，如细胞粘附/接触抑制和血管生成[40]。

蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A，PP2A)是一种重要的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，参与多种细胞过程的调节。PP2A作为肿瘤抑制因子，其活性在肿瘤发病中被下调，重新激活其活性可诱导肿瘤细胞的凋亡[41]。然而在AD患者脑内PP2A活性降低，促进了Tau蛋白的过度磷酸化和APP的产生，参与了神经原纤维缠结的形成和淀粉样蛋白的沉积[42]。核蛋白SET/I2PP2A和癌性抑制因子(cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A，CIP2A)能够导致PP2A失活，可能作为AD和癌症治疗新的潜在药物[41]。另外，miR-218可通过靶向多条信号通路，影响癌细胞的增殖、迁移和凋亡等。抑制miR-218表达，加速癌症的相关进程。miR-218的表达上调，抑制其特异性靶点蛋白酪氨酸磷酸酶α(PTPα)的蛋白水平。PTPα的下调导致GSK3β(激活)和PP2A(失活)异常酪氨酸过度磷酸化。抑制miR-218的表达可抑制Tau蛋白过度磷酸化，降低AD的患病风险[43]。

另外，Pin1是目前唯一已知的顺反异构酶。Pin1在许多人类癌症中表达上调，但在AD中表达下调。Pin1催化pSer/Thr-Pro基序的异构化，影响多个细胞过程，包括激活端粒酶和通过保留p53功能来进行基因组修复，最终调节细胞周期过程。Pin1还被认为可以抑制AD中Tau蛋白磷酸化和Aβ的沉积[44]。此外，一些调节分子，如瘦素、脂联素和钙调磷酸酶调节因子1(regulator of calcineurin，RCNA1)等在AD与癌症发病负相关中同样发挥重要作用[2，45]。

5 存在的问题和展望

AD和癌症均是严重威胁人类健康的疾病。流行病学研究和Meta分析显示二者发病呈负相关性，但其分子机制尚不清楚。许多文献支持了ERRα在不同类型癌症患者体内表达增加，但是ERRα表达降低只在AD细胞模型和小鼠模型中发现，并未在AD患者体内研究证实。上调的ERRα通过促进癌症细胞增殖、迁移和侵袭，促进癌症的发生和发展。另一方面，上调的ERRα可抑制APP的淀粉样蛋白合成，降低Aβ1-40和Aβ1-42的水平，抑制选择性位点的Tau蛋白磷酸化，从而降低AD的发病风险。综上所述，我们认为ERRα在AD和癌症发病的负相关中发挥关键作用。然而，其确切的分子机制仍待进一步研究揭示，以期为两种疾病的综合防治提供新思路。