酒精使用障碍患者皮层厚度与脑沟深度的形态变化

戴西勇 高磊 余金鸣 熊伟 张建龙 盛东方 张海波

长期大量饮酒可对神经、心血管、消化等系统造成损害，神经系统的损害尤为显著，表现为一系列神经及精神症状，如记忆力减退、执行控制能力减低、决策障碍、认知障碍等。酒精使用障碍（alcohol use disorder，AUD）是一类以酒精渴求、强迫性觅酒并失去控制能力为主要表现的精神障碍性疾病［1,2］。过去关于AUD 研究的对象主要集中在青少年甚至产前酒精暴露［3－6］，该时期的大脑处于发育阶段及具有易脆性、可塑性特征［7］；而成人大脑相对稳定及耐受性。长期饮酒对大脑的有害影响在很大程度上还不太清楚，通过了解酒精对人脑的影响将有助于提高预防认知障碍和其他大脑疾病的能力，因此开展成年AUD 患者形态学变化的研究很有必要。本研究拟从皮层厚度和脑沟

深度两项指标对AUD 患者进行探讨，旨在进一步深入了解AUD 的神经生理机制，进而为疾病的预防和治疗提供影像学证据。

资料与方法

1.研究对象

本研究搜集了2017 年1 月～2019 年7 月在本院就诊的40 名AUD 患者，平均（47.13±8.87）岁。纳入标准：（1）均为男性，右利手；（2）根据2013年美国精神病协会出版的第5 版 《精神疾病诊断与统计手册》指导，患者均符合诊断标准；（3）密西根酒精使用障碍调查表（Michigan Alcoholism Acreening Test，MAST）≥7 分（加权法）。（4）无其他精神疾病、脑外伤和颅脑器质性疾病；（5）无药物依赖和滥用（酒精除外）。排除标准：（1）严重的精神疾病史；（2）有药物滥用/依赖史，比如吸烟等（酒精除外）；（3）患有高血压、糖尿病、冠心病等慢性疾病；（4）既往有颅脑外伤或脑血管病、脑肿瘤等神经系统疾病；（5）磁共振检查禁忌证，如幽闭恐怖症、人工耳蜗植入、心脏支架、大关节置换术等。

同期在社区招募40 名年龄、教育程度匹配的男性健康志愿者，平均年龄（47.70±5.15）岁，作为对照组。爱丁堡利手量表（Edinburgh handedness questionnaire，EHQ），所有受试者均为右利手［8］。简易精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）［9］和蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）［10］在MRI 扫描前后24 h内进行评估。由精神科主治以上的高年资医师负责对AUD 组及对照组被试的疾病诊断及量表数据采集。本研究得到了中山市第三人民医院伦理委员会批准、同意，并且所有参与者均出具了书面知情同意书。

2.磁共振数据采集

所有参与者都被要求在磁共振扫描前至少24 h 内戒酒。所有磁共振数据采集于Siemens 1.5 T扫描仪（Magnetom Essenza，Siemens），8 通道头部相控阵线圈。被试者均采取仰卧位，泡沫软垫固定头部以减少头动产生的伪影，扫描时保持不动。常规颅脑MRI 扫描（T1WI、T2WI、T2FLAIR）以除外脑器质性病变。3D-T1WI 高分辨率解剖像，其主要参数：重复时间2200 ms，回波时间5.12 ms，视野256 mm×256 mm，层厚1 mm，层数176，反转角15°，体素1 mm×1 mm×1 mm，耗时5 min 7 s。随后由高年资的技师对所获得的数据进行质量控制，剔除头动过大（头部平行移动大于2 mm 或头部转动大于2°）等因素影响图像质量而不符合要求的数据。

3.皮层厚度与脑沟深度分析

使用计算解剖工具箱（CAT12，www.neuro.unijena.de/cat/）计算皮层厚度，这是统计参数映射12（SPM12，www.fil.ion.ucl）的扩展工具箱。除使用中国人脑图谱（http://www.chinese-brain-atlases.org/）的大脑模板外，所有参数在CAT12 中均是默认设置的。图像预处理：对MRI 图像进行不均匀场校正、头骨剔除、配准，对脑组织进行分割得到灰质、白质及脑脊液，拓扑结构校正。大脑皮层内外表面（内表面为灰质与白质分界线、外表面为灰质与脑脊液的分界线）的生成和皮层厚度的定义与计算，本研究使用基于网格表面（meshsurface based）的方法在皮层内外表面间定义皮层厚度并进行计算。计算出皮层厚度值后，使用半高全宽15 mm高斯滤波器对皮层厚度数据进行空间平滑处理。以皮层厚度值为特征向量，对所研究对象进行统计分析与模式分类。团块大小是通过无阈限的团块增强处理（threshold-free cluster enhancement，TFCE）的多重校正程序，自动计算能实现校正的最小抱团团块的顶点数目（cluster forming size）。

脑沟深度是依据球形膨胀时脑白质表面顶点的整体移动距离来计算。假定脑沟与脑回之间存在一个“平均曲面”，在膨胀时处于脑沟底部的点伴随着时间向该“平均曲面”外扩；相反，处于脑回顶部的点则伴随着时间向该“平均曲面”内收，计算出某点上“外扩”或“内收”运动的距离，分别等同于正数距离与负数距离。

4.统计学方法

运用IBM SPSS Statistics 22 软件进行统计分析。采用Shapiro-Wilk 检验两组被试计量资料的正态分布。对于符合正态分布的计量资料，采用两独立样本t 检验来检验AUD 组与对照组之间的统计学差异；不符合正态分布的计量资料，采用非参数Mann-Whitney U 检验。全部计量资料均以均数±标准差表示，P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

1.人口统计学特征和临床量表评分

AUD 组日均饮酒重量大约100～336 g，饮酒年限4～43 年，主要是中高度白酒系列。两组被试在年龄（P=0.724）、受教育程度（P=0.437）方面无显著统计学差异，而在MMSE 和MoCA 评分显著减低（P＜0.0001），即不同程度的认知功能障碍（表1）。

2.AUD 组与对照组大脑皮层厚度的组间差异

与对照组比较，AUD 组皮层变薄的脑区分布在双侧额极、额上回、额中回、额下回、中央前回及后回、缘上回、颞上回、颞横回、岛叶、楔叶、顶上及顶下小叶、枕外侧皮质；右侧颞中回及颞下回。具体脑区、团块大小、P 值见图1、表2。

3.AUD 组与对照组脑沟深度的组间差异

与对照组比较，AUD 组脑沟深度加深的脑区分布在双侧额极、内外侧眶额叶；左侧顶下小叶和枕外侧皮质，右侧额上回、额中回、扣带回前部与尾部。与对照组比较，AUD 组脑沟深度变浅的脑区分布在双侧额下回岛盖部及三角部、外侧眶额叶、岛叶、中央前回与后回、颞上回与颞横回、缘上回；左侧舌回、梭状回及海马旁回。具体脑区、团块大小、P 值见图2、表3。

图1 AUD 组与对照组皮层厚度差异有统计学意义的脑区。蓝色显示为AUD 患者皮层变薄的脑区

图2 AUD 组与对照组脑沟深度差异有统计学意义的脑区。蓝色显示AUD 组脑沟深度加深的脑区；红色显示AUD 组脑沟深度变浅的脑区

表1 AUD 组及对照组人口统计学特征及临床量表评分

表2 AUD 组与对照组比较皮层厚度有显著差异的脑区

讨论

本研究拟从皮层厚度和脑沟深度两项指标对AUD 患者脑形态学变化进行探讨，结果发现AUD组患者存在较广泛的大脑形态学改变，其中皮层变薄的脑区主要分布在双侧前额叶，脑沟深度加深的脑区主要分布在双侧额极、眶额叶及右侧前扣带回，脑沟深度变浅的脑区主要分布在双侧额下回、岛叶、中央前/后回、颞上回与颞横回；并且AUD 组存在不同程度的认知功能障碍。

1.AUD 患者认知功能的变化

在两独立量表评分中，相对于对照组，AUD 组MMSE（＜27）及MoCA 得分明显偏低，即表现为不同程度的认知功能障碍，这与既往的研究结果相一致［11］。前额叶既是重要的认知控制脑区，亦是酒精毒性作用的敏感区。本研究中前额叶皮层厚度及脑沟深度异常变化，或许就是AUD 患者常表现出认知功能下降的原因。

2.前额叶皮层厚度在AUD 中可能的神经生理机制

本组AUD 患者多数脑区存在不同程度的皮层变薄，其主要分布在前额叶，这与先前的大多数相关研究结果一致。AUD 患者主要存在三个比较典型的阶段：沉迷兴奋阶段、戒断/复发阶段、渴求阶段。前额叶是人脑一个重要的功能脑区，与大脑的许多脑功能（如注意力、抑制控制、冲突控制、风险决策等）相关。前额叶是中脑皮层多巴胺回路（奖赏环路）的主要脑区［12,13］，而AUD 又与人脑奖赏环路功能异常改变密切相关，饮酒直接或者间接激活大脑内在奖赏环路，造成体内多巴胺浓度上升，让人产生强烈的欣快感［14］，同时产生相应的记忆。有研究发现患者的眶额叶皮层功能如存在缺陷，则会增加冲动性，并伴随着抑制能力下降［15,16］。有文献指出AUD 患者在面对酒精线索时，前扣带回和眶额叶（前额叶的组成脑区）的激活程度越大，其抵制诱惑的能力越差［17］，这可能是导致复饮的一个重要原因，也说明其对于线索引起的渴求起着调控作用。有文献指出前额叶是酒精毒性的易脆性组织之一［18］。总之，反复饮酒时酒精的毒性作用于前额叶，使其在结构和功能方面发生变化，然而结构和功能变化了的前额叶又促使患者失去控制地饮酒进而陷入恶性循环当中，表现为对酒精的依赖程度不断进展。因此笔者这些相关结果表明前额叶的皮层厚度变化可以作为AUD 的一个神经生物学指标。

表3 AUD 组与对照组比较脑沟深度有显著差异的脑区

3.脑沟深度变化在AUD 中可能的神经生理机制

脑沟深度也是大脑形态学指标之一，已被广泛地用来表征大脑皮层折叠。脑沟深度是指大脑表面突起的脑回间的沟裂深度，是发育、衰老、病态的既有特征［19］，其与白质轴突张力、纤维牵拉和细胞构筑等密切相关，其变化可能是由于皮质与皮质之间连接的白质纤维机械张力改变所致，也在某种程度上反映了白质的发育情况。人脑脑沟高度折叠，发出分支，显示出复杂的时-空变化，并反映潜在的皮层形变信息。本研究发现AUD 患者脑沟深度存在变化，其中脑沟深度加深的脑区也主要分布在前额叶（双侧额极、眶额叶及右侧前扣带回），这与前面提及的大脑皮层厚度减低脑区重叠，再次印证了AUD 患者存在前额叶脑形态的变化，也反映出前额叶在AUD 发生、发展过程中担任重要的角色。同时本研究结果也发现岛叶、颞上回与颞横回的脑沟深度变浅。岛叶在维持饮酒状态方面起着重要作用，亦是酒精作用的靶区［20］。有学者支持岛叶受损时，往往容易戒烟，复吸的可能性降低［21］，烟与酒均为易成瘾物质，同理推测岛叶受损时，可能容易戒酒，复饮的可能性减低。岛叶与脑内其他结构有着广泛的联系，如眶额叶、前扣带回，然而上述提及的这些脑区与渴求调控相关［22］，推测岛叶可能在AUD 患者对于酒精渴求的神经生物机制中也起着重要的作用。因此了解脑沟深度的发育、衰老、病态变化信息，为脑结构形变提供的潜在证据，将有助于疾病的诊断和治疗，也是神经解剖学研究的新途径。

4.局限性

（1）在本研究中所有的被试均为男性，没有纳入女性，因此性别在酒精对于脑结构有差别的影响不能体现。（2）样本量不够大，今后需要扩大样本数量来增加研究结果的稳定性与可靠性。（3）由于采用单中心的横断面设计，这使笔者对研究结论的因果关系的推测变得困难，也即我们不能明确皮层厚度减低的脑区是饮酒所致，还是为AUD这一现象的诱因。（4）皮层厚度及脑沟深度的差异存在侧别不对称，这使对于大脑偏侧性的解释变得困难。

综上所述，本研究从皮层厚度和脑沟深度两项指标对AUD 患者脑形态学变化进行研究，发现AUD 组患者前额叶皮层变薄及前额叶和外侧颞叶的脑沟深度异常变化，主要涉及认知控制功能等功能脑区，这些结果为AUD 认知功能下降提供了皮层解剖基础。