医药企业吉利德科学公司抗病毒药物专利分析及其启示*

许 轶 张 娴 李姝影 朱月仙

（中国科学院成都文献情报中心，成都 610041）

病毒是最小的一种病原微生物，人类传染病约75%是由病毒引起的［1］。目前，病毒病的防治主要是疫苗和药物两个途径。由于疫苗在实际应用中存在局限性且可能出现散毒现象，因此，抗病毒药物一直是抗病毒研究领域的热点［2］。为了应对耐药突变的挑战，尽可能寻找具有高选择性的新化学实体药物，已有药物进行结构修饰或改造制备新的衍生物，设计有效的药物传递系统，提高抗病毒药的疗效是目前研究重点［3］。

据Grand View Research统计，2019年全球抗病毒药物市场规模为564亿美元［4］。吉利德科学公司（Gilead Sciences，Inc.）抗病毒业务占据全球约35%的市场份额，是抗病毒药物市场上值得关注的巨头。吉利德科学公司成立于1987年，抗病毒业务是其一直以来最核心的业务，2019年全年销售收入贡献接近90%，其中两大主要营收来源是肝脏病毒疾病（丙肝（HCV）、乙肝（HBV））药物和艾滋病（HIV）药物［5］。虽然HCV药物近年来出现衰退，但是新一代 HIV药物 Genvoya、Odefsey、Descovy有望成为吉利德公司新的强力增长点。

由于医药行业的知识和技术高度密集，医药企业需要特别注重对创新成果进行保护。专利作为发明创造的重要保护方式，在医药企业保护技术创新和提升市场竞争力中扮演重要角色［6］。尤其是新药研发领域，研发投入巨大、风险大、临床周期和上市后市场培育时间长、回报高，新药原研企业运营的成败高度依赖专利保护策略。运作合理的专利保护策略可以构建坚固的专利堡垒、有效延长药品专利保护期，为制药企业带来丰厚的商业收益，从而保障药品研发创新的良性循环。黄璐［7］认为专利保护贯穿药物发现、临床前开发、药物临床试验以及药品上市后的整个药物研究与开发的全过程，并探讨生物医药领域的专利保护与专利布局策略。薛亚萍［8］从技术、市场、法律三个维度论述了医药领域海外专利布局的策略。雷鸣［9］分析了化学药品制剂制造企业的海外专利布局，建议企业基于竞争决策制定差异化专利策略。刘桂明［10］通过典型案例分析了新药研发中的专利申请策略、基本专利策略和后续专利策略。

吉利德公司借助专利申请、收购等多种运营手段实现了跨越式发展，其专利运营策略受到业内的高度关注。耿胜燕［11］分析了吉得利公司抗艾滋病药物的专利构成和发展脉络，建议国内医药企业借鉴吉利德的药物开发动向和保护思路。钱丽娜［12］分析了吉利德公司抗病毒药物的专利信息，并重点剖析该公司的中国专利布局，旨在为国内制药企业研发提供支撑。黄琦［13］分析了吉利德公司抗丙肝药物专利布局策略，建议相关企业高度关注该公司的专利走向，基于已有专利寻求垄断突破。周静［14］分析了吉利德公司的索非布韦药物中国专利申请的技术主题、法律状态和专利布局。张娴［15］分析了吉利德公司在研药物瑞德西韦（Remdesivir）专利布局及主要技术内容，指出吉利德公司相关专利技术具有保护严密、市场布局主动、运营潜力巨大的特点。本文通过对吉利德公司抗病毒药物专利开展分析，以及针对重点药物的专利和技术信息进行深入解读，总结和提炼吉利德公司在抗病毒药物领域的知识产权策略，为我国药物研发机构和制药企业相关研发活动和专利布局策略提供参考。

1 数据来源及方法

数据来源：科睿唯安（Clarivate Analytics）公司的Cortellis药物数据库和 Derwent Innovation（DI）数据库。药物的市场及临床信息来源于Cortellis药物数据库。专利的申请时间、优先权、专利家族成员、受理地区、法律状态、引用等信息来源于Derwent Innovation数据库。

检索方法：在Cortellis数据库中检索吉利德公司（包含吉利德收购的关联企业）所有抗病毒药物，筛选出在研及停研药物共计127个；在DI数据库中提取上述药物相关的专利，筛选出专利申请人或专利权人是吉利德科学公司的专利，得到相关专利家族共计190项，家族展开共计3502件专利申请。检索日期为2020年3月12日。由于专利公开存在最长可达18个月的迟滞，截至检索日，2018、2019和 2020年数据不完全，仅供参考。

2 吉利德公司抗病毒药物专利态势

2.1 全球专利申请情况

2.1.1 申请趋势

从专利家族最早优先权年度的数量分布来看（图1），吉利德公司抗病毒药物专利申请主要分为以下3个阶段。

图1 吉利德公司抗病毒药物全球专利申请量分布Fig.1 Number of Global Patent Applications for Gilead's Antiviral Drugs

第一阶段（1985—1999年）：这一阶段为技术起源期，年均申请量不足3项，这个阶段吉利德主要关注的是针对艾滋病病毒、乙肝病毒以及流感病毒相关化合物及衍生物的制备技术，如恩曲他滨、阿德福韦酯、奥司他韦等。

第二阶段（2000—2008年）：吉利德有关抗病毒药物的专利申请活跃度升高，年均申请量接近6项。该阶段吉利德瞄准针对丙肝抗病毒化合物的筛选，如索非布韦，以及包括Truvada、Atripla、Descovy等抗艾滋病药物组合的开发与更为完善的产品专利布局，涉及药物组合、治疗用途、剂型等。同时，吉利德还关注登革热、黄热病等流行性病毒感染的治疗药物开发。

第三阶段（2009年至今），吉利德有关抗病毒药物的专利申请活跃度进一步升高，年均申请量超过10项。该阶段吉利德抗丙肝病毒技术进入成熟期，如基于索非布韦研发的革命性产品丙肝新药Sovaldi和Harvoni上市，相关技术专利布局更为完善。抗艾滋病、乙肝药物研发依然是吉利德的重点。除此之外，广义抗病毒、黄热病病毒（如瑞得西韦）、呼吸道病毒的治疗药物研发也受到关注。

2.1.2 专利领域分布

从吉利德公司专利权利要求保护主题的基本类型来看（图2），具有治疗活性的新型小分子一直是其专利保护的重点，在各个发展阶段的专利申请量均较高。2000—2008年，与现有化合物制剂及制剂制备方法相关的剂型、工艺、联合用药类型的专利申请数量明显增加。2009年以后，联合用药、剂型、新盐类、对映异构物或先前已知化合物的变型等衍生物、新用途类型的专利申请数量大幅增长。这明显反映了吉利德公司的专利布局策略，即以基础小分子结构作为核心专利加以保护，随着药品研发阶段的开展，其后围绕基础核心专利申请工艺、衍生物、晶型等衍生专利，延长核心技术专利保护期，并加强制剂、联合用药、新用途等外围产品专利布局，保障其技术自由实施，进而提高其市场竞争力和持续占有力。

图2 吉利德公司抗病毒药物全球专利技术分布Fig.2 Technology Distribution of Global Patent Applications for Gilead's Antiviral Drugs

除此之外，近年来吉利德公司还布局新的生物技术在抗病毒治疗中的应用，如没有特定治疗应用的促成技术、常规药物治疗之外的生物技术治疗方法等。

2.1.3 专利地域分布

美国和欧洲是吉利德公司营业收入的两大主要地区，2019年美国地区营收为166亿美元（占总量的74.8%），欧洲为36亿美元（占总量的16.2%）［5］。专利布局是药物上市的前驱保障。从图3可以看出，美国及欧洲同样是吉利德公司专利布局的重点地区，其次是日本、澳大利亚等。中国、印度等发展中国家较高的专利申请量体现了吉利德对新兴市场地区的重视。

图3 吉利德公司抗病毒药物专利国家/地区分布Fig.3 Regional Distribution of Global patent Applications for Gilead's Antiviral Drugs

专利申请途径的选择可清晰反映出吉利德公司的全球化布局战略。从专利的申请途径看，吉利德含PCT专利申请的专利家族占比达到96%，同时还包括利用欧专局、欧亚专利组织主导的区域性专利保护协议申请的专利。

2.2 在华专利概况

2.2.1 在华专利申请趋势

吉利德公司自1992年开始在中国进行抗病毒药物的专利布局（图4），专利类型均为发明专利。1992至1997年，年均专利申请量为3.8件；从1998年开始，虽然偶有波动，但是专利年度申请量整体增加（年均值接近8件），2010年到达峰值17件。通过对吉利德中国专利申请保护主题的判读发现，该公司对相关药物就化学结构及衍生物、晶型以及剂型、工艺、联合用药等多个方面进行了专利申请，充分说明了吉利德公司对中国市场的重视，持续加大了在中国的专利和产品布局力度。

图4 吉利德公司抗病毒药物中国专利申请趋势Fig.4 The Trend of Patent Applications for Gilead's Antiviral Drugs in China

2.2.2 在华专利法律状态

吉利德公司在华专利中（图5），已授权且维持有效的专利为61件（占32.11%），仍然处于实质审查阶段的专利申请37件（占19.47%），失效专利92件（占48.42%）。吉利德在华专利有较大比例的在审专利申请处于权利待确定过程中。

图5 吉利德公司抗病毒药物中国专利法律状态Fig.5 The Legal Status of Patent Applications for Gilead's Antiviral Drugs in China

2.3 吉利德公司主要的抗病毒药物专利保护状况

截至检索日，吉利德公司在全球批准上市及在研的抗病毒药物共43种，适应症涉及艾滋病、乙肝病毒、丙肝病毒、巨细胞病毒性视网膜炎、呼吸道合胞体病毒、冠状病毒感染等（表1）。其中已上市药物19种，处于临床前研究阶段药物5种，处于临床1～3期阶段的药物18种，新药发现阶段药物1种。其中12个药物已在中国上市。本文选择了吉利德公司抗HIV药物的元老级别成分恩曲他滨（Emtricitabine）和第三代抗丙肝药物丙通沙（Epclusa）为代表，分析吉利德公司创新和专利布局策略。

表1 吉利德公司上市及研发中的抗病毒药物Tab.1 Gilead's Antiviral Drugs on Launched and under Development Status

续表1

续表1

2.3.1 恩曲他滨

艾滋病（AIDS）是HIV病毒感染造成的传染性疾病。恩曲他滨（Emtricitabine）是吉利德公司抗HIV系列药物的元老级别的成分，且在吉利德公司近年来上市的多个抗HIV新药（如Stribild、Biktarvy）中作为重要的组成部分。

1991年 1月 31日，埃默里大学（Emory University）向世界知识产权组织提交了有关恩曲他滨化合物及合成方法的专利申请（WO1991011186A1），随后通过专利家族在全球36个国家/地区进行布局（图6）。1996年11月，Triangle制药公司获得埃默里大学的研发和商业化许可，开发恩曲他滨的光学异构体用于治疗HIV-1感染。2002年12月，吉利德以4.02亿美元现金收购Triangle制药公司，除此之外，吉利德公司还支付埃默里大学5.4亿美元，用于买断恩曲他滨未来销售提成收益的权利。2003年7月恩曲他滨药物在美国通过批准上市，此后陆续在英国、德国、法国、荷兰、瑞典、日本、澳大利亚等国家或地区上市。吉利德在获得恩曲他滨化合物研发许可的基础上，引入非均相溶剂体系对制备方法进行改进（EP1119635B1）；并于2002年3月申请恩曲他滨新晶型专利以延长保护期（WO2002070518A1）。围绕化合物核心专利，吉利德陆续申请了恩曲他滨化合物晶型、工艺、组合物、治疗用途等多类型的专利，构建了全方位的核心技术专利保护体系。

图6 吉利德公司有关恩曲他滨主要专利申请Fig.6 Gilead's Main Patent Application for Emtricitabine

不同于Triangle制药公司对恩曲他滨用于非HIV治疗用途的开发，如乙肝等，吉利德的研发方向始终瞄准的是治疗HIV感染的药物，尤其是基于恩曲他滨药物组合的开发。在单一用药的情况下，艾滋病病毒极易产生抗药性，增大了后续治疗难度。多种抗病毒药物联合使用的鸡尾酒疗法明显减少了这一风险，最大限度地抑制了病毒的复制，使免疫功能部分甚至全部恢复，艾滋病逐渐从必死症变成了可以控制的慢性病。收购Triangle制药公司之前，吉利德已经上市了用于治疗HIV感染的替诺福韦（Viread）。在整合了Triangle制药公司的恩曲他滨研发管线的基础上，2004年1月吉利德申请涵盖恩曲他滨和替诺福韦酯组合的多种药物联合使用疗法的专利申请（WO2004064845A1），并于2004年8月推出第一个“半方案”鸡尾酒疗法——二联疗法的Truvada（主要成分为恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯）。2006年6月，吉利德申请了恩曲他滨和替诺福韦酯组合物的单一剂型的干法制粒制备方法（WO2006135932A2）；2006年7月吉利德推出每日一片的三联疗法Atripla（主要成分为替诺福韦酯/恩曲他滨/依非韦伦），成为首个全方案鸡尾酒疗法，将患者每天要服用的20多粒药物减少为1粒。

对于抗病毒小分子药物，口服给药是最简单方便的给药方式，具有成本低、能重现、顺应性好以及非侵入性的优点［1］。吉利德针对联合用药的单一片剂制备（WO2008010921A2、WO2009008989A1）、固体载体颗粒（WO2013106732A1）、药物剂量配比（WO2013115916A1）等提升用药便捷性方面展开研发。与此同时，吉利德推出以恩曲他滨为核心的一系列鸡尾酒疗法药物，引入新型整合酶抑制剂等组分，提高治愈率和安全性。2012年，吉里德首次在鸡尾酒疗法药物Stribild（主要成分为恩曲他滨/替诺福韦酯/埃替格韦/科比司他）中加入了整合酶抑制剂埃替格韦，大幅降低药物依赖性。2018年 2月，Biktarvy（主要成分为Bictegravir/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺）引入新型整合酶抑制剂Bictegravir作为新一代的鸡尾酒疗法抗HIV/AIDS用药在美国上市（WO2017083304A1）。吉利德还探索针对多种感染病症合并治疗的用药方案（WO2019084020A1），治疗乙型肝炎病毒或艾滋病毒与结核病菌感染的情况。

在加大自主研发的同时，吉利德还重视对外研发合作。2011年6月28日，吉利德公司许可杨森公司（Janssen（Ireland），强生子公司）开发抗HIV感染药物Symtuza，于2018年获批上市，两家公司分享Symtuza的收入。

2011年7月12日，吉利德公司就艾滋病药品与Medicines Patent Pool（MPP）达成许可协议，之后分别于2014年、2015年和2017年对协议进行了扩充。基于药品专利池的合作模式，仿制药企业可以向MPP提出申请获得相关药物的专利许可，如果符合MPP的条件，就可以在专利期内生产相应药物，但生产出来的药品必须在Gilead限定的116个中低收入国家进行销售，并须向Gilead支付专利费和销售提成［16］。

2.3.2 丙通沙

综上所述，在关于防爆柴油机无轨胶轮车检测检验中重点选择了8个重点项目进行检测，分别是车辆启动性能、制动距离、最大静制动距离、噪声、尾气排放、防暴车转向性能、照明和信号灯、车辆侧滑。

丙肝疫苗的开发受到多种挑战，包括病毒的变异性和不完全的自然免疫力，尽管有数十年的研究，但疫苗的开发仍未成功，因此丙肝药物治疗依然是最佳选择。吉利德公司于推出第三代抗丙肝药物丙通沙（Epclusa），是NS5B抑制剂索非布韦（Sofosbuvir）和泛基因型NS5A抑制剂维帕他韦（Velpatasvir）的固定剂量口服片剂。2016年6月30日首次在美国获批上市，是第一个获批的全基因型单片疗法方案。2017年丙通沙销售额快速攀升至35.1亿美元，虽然2019年销售额回落至19.65亿美元［17］，但仍然位列当年全球抗病毒药物销售额前十。丙肝的直接抗病毒治疗具有多靶点的特点，吉利德申请的专利保护已对靶点进行了全面覆盖。2018年2月，吉利德宣布该产品美国专利保护期将至2032年［18］。2018年5月Epclusa在中国获批上市；2019年底，Epclusa被列入中国国家报销药品清单。

Epclusa主要成分之一是索非布韦。2004年4月21日，丙肝治疗医药公司Pharmasset向世界知识产权组织提交了有关索非布韦化合物及制备方法的专利申请（WO2005003147A2）。2011年11月吉利德公司以110亿美元的价格收购了Pharmasset公司。在收购Pharmasset之后，吉利德围绕索非布韦基础化合物专利，陆续申请了制备方法（WO2010135569A1）、晶型（WO2011123672A1）等方面的衍生专利（图7）。据此，索非布韦在美国专利保护将于2029年到期，欧洲专利保护将于2028年到期，同时该产品在美国和欧盟的专利期限扩展申请正在审理中。索非布韦的基础化合物专利于2009年在中国获得授权，将于2024年到期［19］。2018年 8月，医药获取与知识组织（Initiative for Medicines Access&Knowledge，I-MAK）向中国国家知识产权局提出专利挑战，吉利德随后撤回了在中国持有的索非布韦基本化合物权利要求，仅保留了涉及索非布韦化合物的代谢产物的4项权利要求［20］。

图7 吉利德公司有关丙通沙的主要专利申请Fig.7 Gilead's Main Patent Application for Epclusa

Epclusa另一有效成分是维帕他韦。2011年11月16日，吉利德公司提交了有关维帕他韦化合物的专利申请（WO2012068234A2），用于保护一种可用于丙型肝炎病毒抑制剂的取代稠和环状化合物。此后陆续提交多件专利申请，从分子结构（WO2014008285A1）、制备方法（WO2015191437A1）、晶型（WO2015191431A1）、配方（WO2015030854A1）等角度展开全面保护。

在已有技术基础上吉利德提交了涉及Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir的专利申请（WO2017210483A），相关药品吉四代 Vosevi于2017年7月在美国获批上市。吉利德据此继续维持市场竞争优势。

在布局海外专利保护的同时，吉利德公司积极扩展在发展中国家的授权仿制药。2015年与多家公司签订非排他性许可协议，与 Cipla、Hetero、Biocon、Hetero Drugs和 Strides等公司生产和分销通用的索非布韦/维帕他韦固定剂量联合用药方案来预防丙型肝炎病毒感染，范围涵盖印度、巴西等101个发展中国家［21］。吉利德还计划通过其全资子公司Asegua Therapeutics在2019年1月推出授权仿制药，即通用版本的 Epclusa（Sofosbuvir和 Velpatasvir片剂）［22］，提高市场占有率。

3 吉利德公司抗病毒药物专利策略的特点

3.1 持续专注研发创新，实施知识产权保护全球化布局策略

吉利德公司核心定位就是抗病毒治疗，为此卖掉了其他治疗领域的业务。在抗病毒质量领域长期保持较高的研发投入，持续增强其知识产权创造能力。以抗艾滋病药物为例，曾在HIV治疗领域拥有绝对话语权的葛兰素史克公司（GSK），在过去10年只上市了4个治疗方案，而吉利德推出了9个治疗方案。并且，面对抗HIV治疗需要长期用药的需求，吉利德公司最早注重给药方案的简洁性，特意研制了肝药酶抑制剂科比司他，以实现每日一片给药的鸡尾酒疗法，使得公司比竞争对手占尽先机与优势。与此同时，吉利德还加强行业内部的研发合作，强强联手增强研发实力。正是因为这种长期专注、模式灵活的研发创新策略，吉利德逐渐成为全球艾滋病治疗市场当之无愧的霸主。

3.2 树立垄断性专利壁垒，保障技术自由实施

化学小分子药物的专利保护主题丰富，包括：化合物类，如基本化合物、衍生物、多晶型等；药物类，如前体药物、药用制剂、治疗用途（适应症）、药物组合物等；合成方法类，如制备方法、中间体等。综合考虑申请和维权成本，化合物专利和药物用途（适应症）相关的专利保护力度相对较强。吉利德不仅高度重视化合物结构专利布局，并且围绕化合物基础专利申请中间体、晶型、制备方法、组合物、治疗用途等多个方面的衍生专利，在适当的时候提交更多专利申请以涵盖化合物、产品和技术的改进，加强制剂、制备方法等产品化专利及相关外围专利的布局，形成了覆盖全面的专利网，使竞争对手难以利用相关技术创造出有竞争力的产品，同时难以获得阻碍吉利德实施相关技术的专利权。除了自主研发，无形资产收购、许可也是吉利德重要的技术获取途径，替诺福韦酯由欧洲大学授权而来，恩曲他滨则由收购Triangle获得，索非布韦由收购Pharmasset获得。

药物研发周期和审批时间较长，成功上市后基础专利的保护期通常所剩不多，吉利德综合运用了多种专利期扩展方式以保持垄断优势：一是基于基础专利开展专利延展申请，后续申请诸如多晶型等一系列衍生专利以延展药品相关技术的专利保护期；二是鉴于药物上市之前需要严格和耗时的行政许可程序，在一些国家申请专利保护期延长（如专利补偿期限制度）、补充保护证书（如药品补充保护证书制度）或儿童用药独占权（Pediatric exclusivity）；虽然部分传统药物专利已经或即将到期，但是吉利德研发的新型药物不断崛起，并凭借优异的疗效迅速替代已有药物，继续垄断市场。

3.3 因地制宜开展知识产权运营

吉利德公司灵活处置知识产权资产，实现专利价值最大化。通过专利许可获取收入，2015年度吉利德的特许权使用费、合同和其他收入最高，达4.88亿美元，主要来自瑞士罗氏制药（Roche）销售用于治疗甲型和乙型流感药物达菲（Tamiflu），2016—2019年分别是 4.4亿美元、4.45亿美元、4.5亿美元、3.3亿美元；研发投入的费用逐年攀升（2018年50.18亿美元，2019年91.06亿美元），专利许可使用费收入为其提供了有力支撑。

吉利德公司因地制宜扩大专利药品的使用和市场占有率。一是与印度、巴西的多家仿制药生产商建立自愿许可和技术转让合作伙伴关系，授权生产吉利德的专利仿制药品，并在100多个中低收入国家销售，在中低收入国家扩大吉利德专利药品的使用。二是加入由联合国支持的药品专利池计划，促进低收入国家使用药品专利。吉利德是加入MPP的第一家创新制药公司。通过MPP协议，授予印度、中国和南非仿制药制造商分许可，允许其生产包含吉利德化合物专利的抗病毒药物仿制产品，分销到116个中低收入国家。

4 对我国医药企业的启示

随着越来越多的企业进入医药领域，行业竞争日益激烈。本文通过对吉利德公司抗病毒药物专利开展分析，以及针对重点药物进行深入解读，总结了吉利德公司在抗病毒药物领域的知识产权策略，为我国医药企业的相关研发活动提供参考。

对于国内企业来说，如何做到从知识产权未来发展中受益是当前面临的重大挑战。首先掌握核心技术、制定有效的专利申请和布局策略，是保护专利权人利益帮助其占领市场的关键。拥有的核心基本专利越多，市场竞争力也就越强。其次应当根据研发周期适时开展专利布局，分析和预测专利技术的可能应用范围，有重点有目的地进行专利申请布局，既可以从化合物结构的角度，也可以从晶型、剂型、中间体、降低生产成本、优化合成反应过程等角度出发进行专利布局，构建地域和技术领域的复合专利保护网。同时对市场价值较大的专利可利用优先权原则或申请从属专利的方式尽可能延长保护期限。

对于核心技术已被申请专利的领域，可重点关注化合物和晶型专利到期时间，适时开发或仿制；或申请衍生物结构、新用途等外围专利获得核心技术专利持有的对话和谈判的基础，进而实现企业技术的自由实施；或设计技术规避方案，重新对技术方案的改进来实现与现有专利的保护范围不同的新技术；必要时可采取主动措施如无效诉讼以缩短或清除竞争对手核心专利权利。