加味五虎汤联合孟鲁司特钠治疗儿童咳嗽变异性哮喘临床观察

刘 芳,杨 雪,张肖瑾

(1.西部战区总医院中医科，四川 成都 610083；2.四川大学华西第二医院儿童血液肿瘤科，四川 成都610041；3.成都中医药大学第二医院中医儿科，四川 成都 610041)

咳嗽变异型哮喘(Cough variant asthma，CVA)是指主要表现为刺激性干咳，不伴发气促、喘息等症状的一种哮喘，临床上多将CVA视为典型性哮喘[1-2]。CVA为儿童阶段常见的一种呼吸系统病变，主要表现为持续性或反复发作的刺激性干咳，咳嗽好发于清晨与夜间，急性发作时部分患儿也可见咳痰等表现。CVA是慢性咳嗽的一种常见诱因，可对患儿的身体健康与生长发育形成不良影响[3-4]。近年来我国CVA的发病率呈现出升高的趋势，现已引起临床与社会的广泛关注[5-6]。西医对于CVA的治疗主要通过舒张支气管、抗过敏、抗炎等对症干预，临床常使用白三烯受体拮抗剂、支气管扩张剂和糖皮质激素治疗，具有快速改善患儿主要症状的优势，但并无根治效果且停药后复发率较高。随着现代医学研究对于中医中药研究的不断深入，中医中药在本病治疗中所发挥的独特功能得到广泛认可。本院依据中医理论，在常规西药治疗的基础上联合应用加味五虎汤治疗本病，并开展本次研究以客观评估其功效。现将详细情况总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经本院伦理委员会批准后，选取本院2018年1月至2020年1月收治的98例CVA患儿作为观察资料，按随机数字表法对入选患儿进行均分，分别归入西药组与联合组，每组各纳入49例患儿。西药组患儿中男27例，女22例；年龄3～10岁，平均(6.13±2.07)岁；体重为14～43 kg，平均(28.36±5.91)kg；病程2～25个月，平均(10.62±3.87)个月。联合组患儿中男28例，女21例；年龄3～10岁，平均(6.09±1.98)岁；体重为12～42 kg，平均(28.17±5.82)kg；病程1～26个月，平均(10.83±3.94)个月。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。诊断标准：依据《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)》相关标准诊断[7]。具体标准：①咳嗽持续4周及以上；②多于夜间、清晨时间段发作，运动或遇冷空气后咳嗽加重，以刺激性干咳、痉挛性咳嗽为主；③对抗生素治疗不敏感；④对抗哮喘药物诊断性治疗敏感；⑤支气管激发试验为阳性和(或)呼气峰流速(Peak expiratory flow rate，PEF)日间变异率连续2周≥13%。病例纳入标准：①符合上述诊断标准的CVA患儿；②苔白腻，脉弦滑；③处于急性发作期；④患儿法定监护人自愿参与并签署知情同意文件。排除标准：①呼吸系统先天生理解剖结构异常；②合并心、肝、肾等重要器官重大疾病或功能不全；③其他类型的哮喘患儿；④有其他诱因引发持续性咳嗽；⑤处于其他感染性疾病急性期的患儿。

1.2 治疗方法

1.2.1 西药组：给予孟鲁司特钠(国药准字 J20140167)治疗，2～5岁患儿4 mg/次，6～14岁患儿5 mg/次，1次/d，睡前口服；连续用药30 d为1个疗程。用药期间注意避免剧烈运动，禁食生冷、辛辣及有刺激性的食物。

1.2.2 联合组：给予孟鲁司特钠，用法用量与西药组一致。同时给予加味五虎汤治疗，药物组成：生石膏60 g，桔梗24 g，贝母18 g，炒杏仁、桑白皮、黄芩各15 g，清半夏12 g，川僵蚕、细茶、甘草各9 g，麻黄、全蝎各6 g；6岁以下患儿诸药用量减半。化裁：热重加金银花10 g，栀子3 g；痰黄黏稠加鱼腥草、芦根、薏苡仁各15 g，冬瓜子6 g；喘息重者加地龙、威灵仙各6 g；舌苔白厚腻、咳痰白稠伴呕恶加苏子、白芥子、陈皮各6 g；便秘加火麻仁、枳壳各6 g，生大黄3 g；有痰不易咳出加海浮石15 g，炙枇杷叶6 g；食欲不振加焦神曲6 g，焦槟榔5 g；化裁药量6岁及以上患儿加倍。诸药按水煎法制备为汤剂，约400 ml，分早晚两次温服，连续服用30 d为1个疗程。

1.3 观察指标 治疗30 d后评价两组临床疗效；观察治疗前后两组患儿肺功能指标：第 1 秒用力呼吸量(Forced expiratory volume in 1 second，FEV1)、肺活量(Forced vital capacity，FVC)、最大呼气峰流速(PEF)。血清指标：免疫球蛋白E(Immune globulin，IgE)、嗜酸性粒细胞(Eosinophils，Eos)计数、转化生长因子-β(Transforming growth factor-β，TGF-β)、白细胞介素-13(Interleukin-13，IL-13)的变化情况，统计治疗期间两组患儿不良反应发生情况。

肺功能指标使用肺功能检测仪测定。采集全部患者治疗前后的静脉血样3 ml，以离心机提取血清后，使用流式细胞计数仪检测Eos，按免疫酶联吸附法使用全自动型酶标仪检测TGF-β、IL-13、IgE水平。

1.4 疗效标准 临床疗效依据《儿科疾病中医药临床研究技术要点》相关标准评价[8]。以CAV症状完全缓解，FEV1或PEF升高幅度>35%或达正常值的80%及以上，PEF变异率低于20%为临床控制；以症状显著改善，FEV1或PEF升高幅度达25%～35%或达正常值的60%～79%，PEF变异率≥20%为显效；以症状有所改善，FEV1或PEF升高幅度达15%～24%为有效；以未达以上标准或较治疗前加重为无效；除外无效病例为总有效病例数。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件进行分析。计数资料以[例(%)]表示，采用卡方检验；计量资料以均数±标准差表示，采用t检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 见表1。联合组临床疗效优于西药组，且总有效率(93.88%)高于西药组(77.55%)，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组肺功能指标比较 见表2。治疗前两组患儿各项肺功能指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患儿FVC、FEV1、PEF均较治疗前好转，联合组均优于西药组，差异具有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组临床疗效比较[例(%)]

表2 两组肺功能指标比较

2.3 两组血清指标比较 见表3。治疗前两组患儿各项血清指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患儿TGF-1β、IL-13、IgE、Eos均较治疗前好转，联合组均优于西药组，差异具有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组血清指标比较

2.4 不良反应 见表4。联合组不良反应发生率(4.08%)低于西药组(16.33%)，差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组不良反应发生比较[例(%)]

3 讨 论

CVA为儿童阶段常见的一种呼吸系统病变，主要表现为持续性或反复发作的刺激性干咳，咳嗽好发于清晨与夜间，常规抗生素治疗多不敏感[9-11]。CVA急性发作时部分患儿也可见咳痰等表现。目前西医治疗CVA的常规药物多采用白三烯受体拮抗剂、支气管扩张类药物与糖皮质激素等[12-14]。孟鲁司特钠为CVA临床上常用的一种白三烯受体拮抗剂，对于CysLT1受体表现出较高的亲和力与选择性。孟鲁司特钠具有拮抗气道内Eos浸润、减轻支气管痉挛以及抑制炎性物质分泌等作用[15-17]。孟鲁司特钠应用于CVA治疗中虽可缓解患儿主要症状，但停药后复发率较高，长期反复应用后或可见不同程度的耐药性。由于常规西药治疗CVA疗效欠佳，近年来关于中医中药治疗本病的研究逐渐增多，中医中药在本病的治疗中表现出确切疗效与独特优势。

中医理论认为本病属于“咳嗽、喘嗽”等范畴[18]。认为本病多由“伏痰”诱发，其证型以寒证、热证以及外寒内热为主，儿童CVA中以热证为主。五虎汤为痰热壅肺证的常用方剂，具有清热祛痰、平喘镇咳的功效[19-20]。方中麻黄性微温、味辛、微苦，归肺、膀胱经；有宣肺平喘、发汗解表、利水消肿功效，用于咳嗽气喘、风寒表证、风水水肿等症的治疗。炒杏仁味苦、药性微温，归肺、大肠经，杏仁有止咳、降气、平喘，润肠通便功效，主要用于治疗咳嗽气喘、肠道失于润泽燥结便秘。生石膏味辛、甘、性大寒，入肺、胃经，具有确切的清热泻火功效，因此常常用来医治气分实热，气分实热常表现为口渴喜凉饮、大汗出且脉洪大，此外生石膏擅长于清肺热，对于肺热导致的咳吐黄痰、脓痰有良好疗效。细茶性微寒、味苦，有消油腻、泻热、清神作用，亦为清利头目专用。桑白皮味甘、性寒，入肺经，主治肺热咳喘，可清泻肺火与肺中水气而达到平喘效果，桑皮能降肺气、通调水道以达到利水消肿目的。黄芩性寒、味苦，归肺、脾、大肠经，主治湿热痞满、湿阻中焦、肺热咳嗽、血热吐衄等症。清半夏味辛、性温，归肺、脾、胃经，有燥湿化痰、消痞散结、降逆止呕功效，用于治疗湿痰咳嗽、痰厥头痛、眩晕、呕吐、胸脘痞闷等症。川贝母药性微寒、味苦、甘；归肺、心经，有润肺止咳、清热化痰、散结消肿功效，主治肺热燥咳、虚劳咳嗽，可清化郁热、散热结之痰。僵蚕味咸、辛、性平，归肺、肝经，主要用于咽喉肿痛、惊风抽搐等症的治疗。全蝎味辛、性平，归肝经，有解毒散结、熄风止痉、通络止痛功效，多用于治疗急慢惊风、目歪嘴斜、瘰疬结核等症。桔梗味苦、辛，性平，归肺经，有利咽宣肺、排脓祛痰功效，主治咽痛失音、咳嗽多痰、肺痈吐脓等症。甘草清热解毒、利咽润喉、止咳化痰。

本次研究结果可见，联合组临床疗效优于西药组，提示加味五虎汤能够提高CVA患儿的临床疗效。治疗后联合组患儿肺功能指标均优于西药组，提示本方具有改善患儿肺功能的明确功效，可为预防复发与取得良好预后奠定基础。治疗后联合组患儿血清TGF-1β、IL-13、IgE、Eos水平均优于西药组，提示加味五虎汤具有进一步拮抗Eos表达、抑制促炎物质分泌以及提高患儿免疫功能的作用，对于全面改善患儿体质、解除致病基础产生积极影响。治疗期间两组均未见严重不良反应，联合组不良反应发生率低于西药组，分析原因应与本方应用中化裁用药提高了治疗的针对性、有效缓解了患儿不良反应与不适感相关。

综上所述，加味五虎汤联合孟鲁司特治疗儿童咳嗽变异性哮喘疗效理想，能够进一步改善患儿肺功能、拮抗嗜酸性粒细胞过度表达、缓解炎性反应、提高患儿免疫功能，且具有用药安全的优势。