益气补血法治疗肿瘤相关性贫血(非化疗相关)患者的有效性与安全性的Meta分析

刘艳萍，孙德贵，廖国平，管品华

(常宁市中医医院，湖南 常宁 421500)

肿瘤相关性贫血(CRA)是肿瘤常见并发症，发病率高达30%～90%，可分为化疗导致的CRA和非化疗相关CRA。CRA易导致肿瘤患者生活质量下降，还会加剧肿瘤缺氧，影响患者预后[1]。研究表明[2]，持续的贫血还会引起心动过速、心悸、疲劳、呼吸紊乱和其他症状等。因此，对CRA患者进行合理有效的抗贫血治疗非常重要。目前，常见的治疗方法为输血治疗、铁剂和促红细胞生成素(EPO)治疗，但是，常规抗贫血治疗存在一些缺点：输血治疗易受血源不足影响，且易发生输血相关性并发症(过敏反应、铁超载、溶血、同种异体免疫反应、血栓、输血后心源性肺水肿和输血引起的病毒感染等)[3]；口服铁剂易引起血色素沉着、细胞损伤和胃肠道等不良反应[4]。因此，迫切需要研发新的有效、安全的CRA(非化疗相关)治疗方案。中医认为CRA是血虚证，且中医治疗血虚证具有较好的理论和实践基础。根据中医五脏理论，益气补血法可有效治疗CRA(非化疗相关)。Zhu等[5]研究发现黄芪注射液可有效增强雄激素治疗再生障碍性贫血的临床疗效。也有不少研究[6-18]发现益气补血法可有效治疗CRA，但由于样本量相对较小，无确切的结论。本研究通过Meta分析研究益气补血法治疗CRA(非化疗相关)患者的有效性与安全性。

1 资料与方法

1.1 资料检索

电子检索以下电子数据库：PubMed，EMBASE，Cochrane Central Register of Controlled Trials，MEDLINE，CBM，CNKI。检索时间为1982年1月—2020年2月。以Traditional Chinese medicine supporting Qi and enriching blood，Chinese herbology supporting Qi and enriching blood，Chinese medicine supporting Qi and enriching blood，Cancer related anemia，Malignant tumor anemia及益气补血法、中药益气补血、肿瘤相关性贫血、恶性肿瘤性贫血等为检索词。根据初稿和综述的索引目录检索，检索文献不受语言限制，但不包括以下研究类型：信件、摘要、会议概要。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：国内外于1982年1月—2020年2月发表的益气补血法治疗CRA(非化疗相关)患者的所有随机对照试验(RCT)；研究结局包括以下任一指标：血红蛋白水平、临床总有效率和不良反应等。所有研究的纳入均由2 名研究者独立进行，存在意见分歧时由3 名研究者讨论决定纳入。排除标准：重复发表的研究或者不符合上述纳入标准的研究。

1.3 评价方法

采用Cochrane偏倚风险评估工具评估对纳入的所有随机对照试验进行治疗评价，主要从随机序列产生，随机化隐藏，是否采用盲法，是否具有完整的随访，是否具有使用意向治疗分析分配方案等几个方面对纳入的研究进行质量评价。

1.4 数据提取

从纳入的研究中主要提取以下数据：第一作者，发表年份，研究类型，研究样本量，年龄，性别比，治疗后血红蛋白水平、临床总有效率和不良反应等。主要结局指标为：治疗后血红蛋白水平、临床总有效率和不良反应。

1.5 统计学方法

利用Review Manager 5.0软件进行分析。采用平均差值(MD)、相对危险度(RR)及其95%CI为疗效分析统计量，P<0.05为差异有统计学意义。对纳入研究结果间的统计学异质性采用χ2检验，检验水平为α=0.10，同时采用I2对异质性进行定量分析，当P≥0.1和I2≤50%时，认为研究结果间统计学异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析；当P<0.1和I2>50%时，认为研究结果间统计学异质性较大，采用随机效应模型进行Meta分析。

2 结 果

2.1 纳入文献

共检索到文献13 篇，依据纳入和排除标准，最终纳入13 项随机对照试验[6-18]、共纳入1 198 例患者。其中11 项随机对照试验[6-11]均报道了益气补血法对CRA(非化疗相关)患者的血红蛋白水平的影响，共计1 008 例患者；10 项随机对照试验[7-9，12-18]均报道了益气补血法对CRA(非化疗相关)患者的临床总有效率，共计974 例患者；4 项随机对照试验[6，7，16，17]均报道了益气补血法对CRA(非化疗相关)患者的不良反应，共计328 例患者(见表1)。13 项随机对照试验[6-18]经过Cochrane偏倚风险评估，均具有较低的偏倚，具体的质量评价指标见图1。

表1 纳入文献基本特征

Adequate squenece Generation为随机序列的产生；Allocation concealment为分配方案隐藏；Bllinding为盲法；Incomplete outcome data addressed为结果数据发表不完整；Free of selective reporting为无选择性报告；Free of other bias为无其他偏倚

2.2 Meta分析结果

2.2.1 对血红蛋白水平的影响

11项随机对照试验[6-11]均报道了益气补血法对CRA(非化疗相关)患者血红蛋白水平的影响，共计1 008 例患者。Meta结果显示：益气补血法治疗组患者的血红蛋白水平显著高于对照组[MD=4.57，95%CI(1.38～7.76)，P=0.005](见图2)；各研究之间进行异质性检验结果显示异质性较大(P<0.000 001，I2=97%)，采用随机效应模型分析。考虑到治疗周期和对照药物的差异，进行亚组分析，结果发现：治疗周期为30 d以内组，益气补血法治疗组患者的血红蛋白水平显著高于对照组[MD=8.72，95%CI(4.62～12.83)，P<0.000 1](见图3)；各研究之间进行异质性检验结果显示异质性较大(P<0.000 01，I2=97%)，采用随机效应模型分析；治疗周期为30 d至2个月组，益气补血法治疗组患者的血红蛋白水平略低于对照组，但差异无统计学意义[MD=-3.77，95%CI(-17.75～10.21)，P=0.60](见图3)；各研究之间进行异质性检验结果显示异质性较大(P<0.000 01，I2=97%)，用随机效应模型分析；治疗周期大于2个月组，益气补血法治疗组患者的血红蛋白水平显著高于对照组[MD=2.92，95%CI(1.61～4.22)，P<0.000 1](见图3)；各研究之间进行异质性检验结果显示无异质性(P=0.48，I2=0%)，采用固定效应模型分析。对照药物为EPO组，益气补血法治疗组患者的血红蛋白水平显著高于对照组[MD=3.85，95%CI(2.18～5.52)，P<0.000 01](见图4)，各研究间进行异质性检验结果显示异质性较大(P<0.000 01，I2=86%)，采用随机效应模型分析；对照药物为铁剂组，益气补血法治疗组患者的血红蛋白水平略低于对照组，但差异无统计学意义[MD=6.68，95%CI(-14.49～27.85)，P=0.54](见图4)，各研究之间进行异质性检验结果显示异质性较大(P<0.000 01，I2=99%)，采用随机效应模型分析。

2.2.2 对临床疗效总有效率的影响

10 项随机对照试验[7-9，12-18]均报道了益气补血法对CRA(非化疗相关)患者的临床总有效率，共计974 例患者。Meta结果显示：益气补血法治疗组患者的临床总有效率显著高于对照组[RR=1.31；95%CI(1.18～1.46)，P<0.000 1，I2=51%](见图5)；各研究之间进行异质性检验结果显示有实质异质性(P=0.03；I2=51%)，采用随机效应模型分析。

2.2.3 对不良反应的影响

4 项随机对照试验[6，7，16，17]均报道了益气补血法对CRA(非化疗相关)患者的不良反应，共计328 例患者。Meta结果显示：益气补血法治疗组患者的不良反应发生率略低于对照组，但差异无统计学意义[RR=0.54；95%CI(0.29～0.99)；P=0.05](见图6)，各研究之间进行异质性检验结果显示无异质性(P=0.14，I2=45%)，采用固定效应模型分析。

3 讨 论

我们通过收集益气补血法治疗CRA(非化疗相关)患者的临床随机对照试验，用Review manager 5.0软件进行Meta分析，结果发现：益气补血法治疗组的血红蛋白水平显著高于对照组；益气补血法治疗组的总有效率显著高于对照组；益气补血法治疗组的不良反应发生率与对照组相当。本研究初步证实益气补血法治疗可有效提高CRA(非化疗相关)患者的血红蛋白水平和临床总有效率，但由于存在一定的异质性，我们根据治疗周期和对照药物进行了亚组分析，发现治疗周期为1～2个月间和阳性药物为铁剂存在较高的异质性。与此同时，我们还应该考虑其他一些引起异质性的因素(人种、国家地区)，本文所纳入的人群均为亚洲地区黄种人，易导致一定的发表偏倚。一些研究发现[19]，益气补血法对CRA的临床疗效可能与其抗肿瘤作用和促血红蛋白生成有关，例如：益气补血法中的人参多糖可通过抑制肿瘤血管生成、诱导细胞凋亡和诱导肿瘤细胞分化等抑制肿瘤生长；益气补血法中的黄芪多糖可激活T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、细胞毒性T细胞、树突状细胞和其他免疫细胞，还能促进白细胞介素-1(IL-1)，IL-2，IL-6及干扰素和肿瘤坏死因子等分泌来增强机体的免疫功能，还能增强NK细胞活性，促进T淋巴细胞的转运从而增强其抗肿瘤作用[20]。黄芪多糖与化疗药物联用可改善非小细胞肺癌患者的生存质量和生存期[21]。含党参、黄芪和当归等的中成药和中药汤剂在治疗CRA(非化疗相关)方面应用较多，当归、白芍、熟地黄、阿胶等药材也具有促血红细胞生成作用[22]。研究发现[23]，在兔身上注射党参汤药可有效促进血红细胞生成和提高血红蛋白水平。研究发现[24]，白芷可刺激与造血相关的细胞和分子修复肝功能。由此可见，CRA患者应用益气补血法可有效增强其抗肿瘤作用和改善血虚证，具有较好的理论基础，也与本Meta分析的结果一致。本Meta分析仍存在一定的局限性：本研究由于一些研究随机分组方法、分配方案和盲法不清楚等，易导致发表偏倚；纳入研究总的样本量为1 198 例，样本量较小，且所纳入的人群均为亚洲地区黄种人，易导致一定的发表偏倚；临床疗效的评价标准不一致，易导致发表偏倚。

Mean Difference为平均差；Study or Subgroup为研究或分组；Mean为均数；SD为标准误；Total为总例数；Weight为权重；IV，Random，95%CI为IV法随机效应模型95%可信区间；Total(95%CI)为95%可信区间；Heterogeneity为异质性检验；Test for overall effect为总体效果检验

Mean Difference为平均差；Study or Subgroup为研究或分组；Mean为均数；SD为标准误；Total为总例数；Weight为权重；IV，Random，95%CI为IV法随机效应模型95%可信区间；Total(95%CI)为95%可信区间；Heterogeneity为异质性检验；Test for overall effect为总体效果检验

Mean Difference为平均差；Study or Subgroup为研究或分组；Mean为均数；SD为标准误；Total为总例数；Weight为权重；IV，Random，95%CI为IV法随机效应模型95%可信区间；Total(95%CI)为95%可信区间；Heterogeneity为异质性检验；Test for overall effect为总体效果检验

Mean Difference为平均差；Study or Subgroup为研究或分组；Mean为均数；SD为标准误；Total为总例数；Weight为权重；IV，Random，95%CI为IV法随机效应模型95%可信区间；Total(95%CI)为95%可信区间；Heterogeneity为异质性检验；Test for overall effect为总体效果检验

Risk Ratio为风险率；Study or subgroup为研究或分组；Events为例数；Total为总例数；Weight为权重；M-H，Fixed，95%CI为M-H法固定效应模型95%可信区间；Total(95%CI)位95%可信区间；Heterogeneity为异质性检验；Test for overall effect为总体效果检验

综上所述，益气补血法可有效治疗肿瘤相关性贫血(非化疗相关)，可提高血红蛋白水平和临床总有效率，疗效优于EPO或铁剂，且不良反应少。由于纳入样本量较小，我们需要更多高质量、全球性、多中心、大规模的随机对照临床试验来进一步证实益气补血法可有效治疗肿瘤相关性贫血(非化疗相关)的有效性和安全性。