急性脑梗死患者rt-PA治疗后并发脑出血的高危因素*

王蕾，苏勇，王彬，李臻琰

(1.彭州市人民医院 神经内科，四川 彭州 611930；2.彭州市人民医院 重症医学科，四川 彭州 611930; 3.成都市第六人民医院 神经内科，四川 成都 610000；4.中南大学湘雅医院 神经外科，湖南 长沙 410008)

急性脑梗死指脑部供血突然中断，导致脑组织急性坏死[1]。脑梗死急性发作的原因主要是由于动脉粥样硬化形成血栓[2]。脑梗死患者临床症状常表现为起病急、头晕、耳鸣、昏迷。在我国心脑血管疾病中，急性脑梗死发病率、复发率及死亡率均居高位[3]。临床治疗急性脑梗死可采用溶栓治疗、常规治疗。常规治疗是给予降颅内压、血压、吸氧等治疗；溶栓治疗是对发病3～6 h的患者立即给予重组组织型纤溶酶原激活剂(Recombinant tissue type plasminogen activator，rt-PA)静脉或动脉溶栓，其中静脉溶栓较为常用[4]。但国内目前rt-PA溶栓治疗的整体使用率不高，这可能是由于rt-PA虽然具有强溶解血栓能力，但同时会导致治疗后并发脑出血等情况[5]。脑出血是rt-PA治疗后最危险的并发症，可影响患者预后，出血量过大还可能增加患者梗死面积[6]。为减轻rt-PA治疗后脑出血等并发症的发生率，需对影响脑出血的因素进行详细分析，制定预防并及时处理并发症的有效措施，以减少并发症、降低死亡风险。本研究对急性脑梗死患者发病后6 h内给予rt-PA治疗，观察治疗后脑出血发生风险，并探究与脑出血有关的危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年1月—2019年2月在就诊的急性脑梗死并接受rt-PA治疗的患者56例。纳入标准：(1)均为发病6 h内，且入院时脑梗死症状持续超过30 min；(2)年龄18～75岁；(3)符合急性缺血性脑梗死诊断标准[7]；(4)CT检查显示无颅内出血症状；(5)近3月内未有脑梗死病史。排除标准：(1)治疗前CT检查显示梗死病灶内有高密度颅内出血，且存在占位效应；(2)蛛网膜下腔出血；(3)美国国立卫生研究院卒中量表(NIH stroke scale，NIHSS)评分>20分；(4)近1月内接受过大型手术；(5)心肝肾功能严重不全；(6)溶栓前48 h内注射过肝素、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)>1.5 s、血小板计数<100×109/L、收缩压>180 mmHg、空腹血糖<2.77 mmol/L或>6.50 mmol/L；(7)妊娠及哺乳期妇女；(8)对本研究使用的rt-PA过敏。56例患者年龄37～72岁、平均(58.83±6.37)岁，男27例、女29例，平均发病至接受rt-PA治疗时间(4.23±0.15)h，其中28例<3 h、22例3～4.5 h、6例4.5～6 h。本研究获医院伦理委员会批准，所有患者及家属对本研究内容充分知晓并自愿签署知情同意书。

1.2 方法及分组

溶栓方法参照rt-PA治疗专家共识，给予rt-PA(通用名瑞替普酶，北京爱德药业，国药准字S20030095，15.0 mU)的剂量为0.9 mg/kg，计算每位患者所需的总剂量并控制在90 mg以内，将总前10%剂量通过静脉内推注给药，后90%通过静脉滴注给药，滴注时间1 h，给药完成24 h后根据患者具体情况给予抗血小板药物[8]。溶栓后脑出血分型参照朱润秀等[9]报道，分为非症状性出血与症状性出血。非症状性出血包括出血性脑梗死、脑实质血肿；出血性脑梗死CT显示在梗死边缘点状出血且无占位效应的为I型、梗死灶内点状出血且无占位效应的为II型，脑实质血肿CT显示血肿面积<1/3梗死面积且有轻微占位的为I型、血肿面积>1/3梗死面积且有明显占位的为II型。溶栓后7 d内NIHSS评分>4分、CT检查高密度出血灶体积>30 %梗死面积且有明显占位的为症状性脑出血。

1.3 观察指标

(1)收集所有患者溶栓前、溶栓完成后早期即24 h、72 h、5 d、7 d的NIHSS评分结果进行比较。NIHSS评分标准：评分越低表示脑梗死严重程度越小，0～1分为正常、2～4分为轻度脑梗死、5～15分为中度脑梗死、16～20分为中重度脑梗死、>20分为重度脑梗死，以>4分为有明确神经功能损伤[10]。(2)收集所有患者溶栓完成后远期1月、3月、6月后(即溶栓后远期)的NIHSS评分、巴氏量表指数(Barthel Index)评分结果(考虑到患者溶栓前几乎无独立生活能力，因此不对溶栓前患者Barthel指数进行评估)；Barthel指数评分越低表示独立生活能力越差，>60分为独立生活能力良好、41～60分为独立生活能力中等、20～40分为独立生活能力较差、<20分为独立生活能力极差[11]。(3)根据脑出血分型判断标准，分析溶栓后36 h内脑出血发生情况。(4)根据脑出血发生情况分为并发症状性、非症状性脑出血与未并发脑出血组，分析患者临床资料，包括入院时的起病至到院就诊时间、起病至接受溶栓时间、吸烟史、是否有糖尿病、高血压、心力衰竭、心房颤动病史，溶栓前及溶栓后24 h血糖、血压，溶栓前CT显示的梗死面积特征(梗死面积大、中、小由患者主治医师评估)。(5)对并发症状性、非症状性脑出血进行多因素分析。

1.4 统计学分析

通过SPSS 23.0软件进行数据分析，计量资料多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用Snk-q检验，计数资料采用χ2检验。多因素分析采用Logistic回归分析法。以P<0.05表示比较差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 溶栓前、溶栓后早期NIHSS评分

溶栓治疗24 h时NIHSS 2～4分患者比例明显高于溶栓前，溶栓72 h时2～4分患者比例明显高于溶栓24 h时，差异有统计学意义(P<0.05)；溶栓5 d时2～4分患者比例与溶栓72 h时比较差异无统计学意义(P>0.05)；溶栓7 d时0～1分患者比例明显高于溶栓5 d时，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 溶栓前、溶栓后早期NIHSS评分比较

2.2 溶栓后远期NIHSS评分与Barthel指数评分

在溶栓后1月时，有1例患者并发脑出血死亡，判断为NIHSS评分>20分，不评估Barthel指数。溶栓后远期不同时间点NIHSS各评分段、Barthel指数各评分段比例比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 溶栓后远期NIHSS评分、Barthel指数评分比较

2.3 溶栓后脑出血

溶栓后36 h共有13例患者并发脑出血，6 h内2例、6～12 h 4例、12～24 h 5例、24～36 h 2例。溶栓后脑出血发生情况：非症状性出血8例(14.29 %)、症状性出血5例(8.23 %)。未并发脑出血43例(76.79 %)。

2.4 并发症状性、非症状性脑出血与未并发脑出血患者临床资料比较

非症状性出血及症状性出血患者平均年龄、溶栓后血糖、收缩压高于未并发脑出血患者(P<0.05)；症状性出血患者平均年龄高于非症状性出血患者(P<0.05)，起病至就诊时间高于非症状性出血患者及未并发脑出血患者(P<0.05)，起病至接受溶栓时间、溶栓前收缩压、溶栓前后大梗死面积、溶栓后NIHSS评分高于未并发脑出血患者(P<0.05)。见表3。

表3 症状性、非症状性脑出血患者与未并发脑出血患者临床资料比较

2.5 并发症状性、非症状性脑出血多因素分析

将症状性出血患者与非症状性出血患者在表4中与未合并脑出血患者比较有统计学意义的指标纳入多因素分析。结果显示平均年龄过大、溶栓后24 h收缩压高是发生非症状性出血的危险因素(P<0.05)；平均年龄过大、起病至接受溶栓时间过长、溶栓前大梗死面积、溶栓后24 h收缩压高、溶栓后24 h NIHSS评分>4分是发生症状性出血的危险因素，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 并发症状性、非症状性脑出血多因素分析

3 讨论

急性脑梗死起病急，常于患者休息时发病，在发病后短期内各临床症状及实验室指标即可达到高峰[12]。因此急性脑梗死一旦发生需要立即就诊治疗，切忌拖延。rt-PA是美国FDA唯一批准使用的急性脑梗死后溶栓治疗药物[13]。已有国内研究证实，rt-PA溶栓治疗可在短时间内明显改善急性脑梗死患者临床症状，提高患者生存质量[14]。rt-PA溶栓的主要机制是其中的丝氨酸蛋白酶可激活纤维蛋白溶酶原，使其转化为纤溶酶，纤溶酶能促进血液中的纤维蛋白溶解，从而使血栓溶解[15]。正常血管内皮细胞是可产生丝氨酸蛋白酶的[16]，但在正常情况下内源性的丝氨酸蛋白酶对纤维蛋白溶酶原的亲和力不足，因此给予外源性rt-PA补充有助于提高丝氨酸蛋白酶对激活纤维蛋白溶酶原效应的活性，增强其纤溶强度。但rt-PA溶栓治疗后可能引起颅内出血，降低治疗疗效，甚至增加死亡风险[17]。因此临床中会因考虑脑出血风险而贻误患者急诊就医后的rt-PA最佳应用时间。脑出血虽然是rt-PA治疗后最严重的并发症，但在同样条件下给予同等剂量的rt-PA注射后，由于患者体内生化机制不同，并不是在所有急性脑梗死患者都会发生脑出血，因此探究rt-PA治疗后发生脑出血的危险因素，有利于在溶栓前针对不同患者具体病情进行疗效评估，从而降低临床rt-PA治疗后脑出血发生率[18]。

本研究中56例急性脑梗死患者在给予rt-PA溶栓后24 h NIHSS评分2～4分患者占比较溶栓前明显升高，在溶栓后72 h持续明显升高，溶栓后5 d升高不明显，溶栓后7 d 0～1分患者占比明显升高，这一结果提示rt-PA治疗后，在溶栓后24 h、72 h即可发挥显著降低脑梗死严重程度的作用，这一作用在溶栓7 d后最为明显。进一步对患者溶栓后远期NIHSS评分及Barthel指数进行评估，发现溶栓后1月、3月、6月后NIHSS评分0～1分患者占比呈持续升高状态，Barthel指数41～60分占比也呈持续升高状态，证实rt-PA治疗可明显改善急性脑梗死患者生存质量。溶栓后1月时有1例并发脑出血患者因病情过重死亡，分析死亡原因发现主要是由于脑梗死面积过大、接受溶栓不及时造成的。56例患者中治疗后脑出血发生率为23.21 %，其中8例为非症状性出血、5例为症状性出血。非症状性脑出血是血管阻塞后再通的自然状态，反映血液再灌注，一般对预后不产生不良影响[19]。本研究中仅有5例症状性出血患者，这表示大部分患者在rt-PA治疗后的预后可能较好。为对这13例患者并发脑出血的危险因素进行分析，本研究统计了每位患者临床一般资料、实验室指标等特征，结果显示脑出血患者的平均年龄大于未并发脑出血的患者，其中并发症状性脑出血的患者平均年龄较大。症状性脑出血患者的起病至就诊时间、起病至接受溶栓时间也较长。溶栓前症状性出血患者收缩压较高，且均为大梗死面积；溶栓后两种脑出血类型的患者血糖及收缩压较未并发脑出血患者而言仍较高，且症状性脑出血中均为NIHSS评分>4分的患者，大数为中或小梗死面积。提示平均年龄过大、起病至就诊时间过长、起病至接受溶栓时间过长、溶栓前梗死面积大、溶栓前后血压偏高、溶栓后血糖偏高及溶栓后NIHSS评分>4分可能是急性脑梗死患者rt-PA治疗后并发脑出血的危险因素。对并发不同类型脑出血的危险因素进行详细区分并进行多因素分析后发现，平均年龄过大、溶栓后24 h收缩压偏高是发生非症状性出血的独立危险因素；平均年龄过大、起病至接受溶栓时间过长、溶栓前大梗死面积、溶栓后24 h收缩压偏高、溶栓后24 h NIHSS评分>4分是发生症状性出血的独立危险因素。分析其原因，可能是由于平均年龄大的患者本身血管弹性就较小，血管可能已处于硬化、变性情况，因此在溶栓治疗后易发生脑出血。本研究中已排除>180 mmHg的患者，故溶栓前收缩压在多因素分析后显示于脑出血无明显关系，溶栓后24 h收缩压属于独立危险因素，表明在溶栓治疗后早期控制患者血压十分重要。rt-PA治疗是有明确时间窗规定的，起病6 h后不建议接受溶栓，最好在3 h内溶栓，越早接受溶栓的有效性越好。溶栓前梗死面积过大表示患者需要再灌注的组织更多，此类患者常伴有脑淤血、脑水肿，血管通透性较大，当给予溶栓后血管被快速再灌注，极易至脑出血。NIHSS评分越高表示脑梗死越严重[20]，溶栓治疗后24 h内NIHSS评分仍>4分的患者表示仍有明显神经功能缺损，脑出血发生风险随之升高。

综上所述，平均年龄过大、溶栓后24 h收缩压偏高是急性脑梗死患者rt-PA溶栓治疗后并发脑出血的独立危险因素，另外，起病至接受溶栓时间过长、溶栓前大梗死面积及溶栓后24 h NIHSS评分>4时并发症状性脑出血的独立危险因素。也有研究表示高血糖等于脑出血发生也密切相关，本研究中未得到血糖与脑出血发生的关系，可能是由于回顾性分析纳入的患者样本量不足，后续可通过增加脑出血患者样本量，探究更多因素与脑出血发生的关系。此外，由于本研究纳入了部分4.5～6 h内接受rt-PA治疗的患者，对实验结果可能会产生一定误差，因此后续还需通过约束接受溶栓时间，探讨不同时间段对溶栓治疗后脑出血风险的影响。