血清CA125、CA199、HE4鉴别诊断子宫内膜异位囊肿价值

李 玲 贺晓琪 高 勇*

1.湖北省洪湖市人民医院(433200)；2.华中科技大学同济医学院附属协和医院

子宫内膜异位症(EMS)发病率为10%，临床常表现为痛经、月经异常、慢性盆腔痛，严重时可导致患者不孕不育[1]。EMS主要侵蚀卵巢皮质，随着月经周期反复出血，形成典型的卵巢囊肿，称为卵巢子宫内膜异位囊肿，虽组织呈良性改变，但具有恶性肿瘤的侵袭、种植能力，临床常与良性卵巢囊肿或恶性囊肿混淆。近年来，血清肿瘤标志物研究成为关注焦点[2-3]。糖类抗原125(CA125)用于子宫内膜癌、卵巢癌等诊断，对子宫内膜异位囊肿有一定诊断价值，但其特异性较差，限制了临床应用[4]。CA199常用于消化道及妇科肿瘤诊断，联合诊断可提高恶性疾病诊断阳性率[5]。人附睾分泌蛋白4(HE4)是一种与精子成熟相关的蛋白酶抑制剂，与CA125联合具有更高的灵敏度[6]。本研究通过分析CA125、CA199及HE4在子宫内膜异位囊肿中的鉴别意义，为临床诊断提供参考和新思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性选取2016年1月—2018年12月在本院妇科就诊并行腹腔镜手术的盆腔肿物患者256例临床资料。入组标准：①均经腹腔镜手术治疗，且术后病理检查确诊；②无高血压、糖尿病等慢性病史；③术前半年内均未给予激素治疗；④临床资料完整；⑤患者及家属知情同意并配合治疗。排除标准：①合并严重肝肾功能不全者；②合并感染性疾病者；③合并其他肿瘤疾病及既往有盆腔肿瘤手术史者；④复发病例者；⑤半年内接受过免疫抑制类药物治疗者；⑥婚育史不祥。根据术后病理证实为子宫内膜异位囊肿152例(未合并其他囊肿)，年龄(32.6±8.3)岁(16～53岁)；单侧囊肿102例，双侧囊肿50例。良性肿瘤47例(浆液性腺肿瘤25例、良性卵巢粘液性肿瘤22例)，年龄(38.8±7.7)岁(15～75岁)；恶性肿瘤57例(粘液性囊腺癌28例、浆液性腺癌29例)，年龄(40.12±5.67)岁(23～76岁)。本研究经医院伦理委员会批准进行。

1.2 检测方法

所有患者均于术前非月经期抽取晨空腹静脉血，电化学发光法检测血清CA125、CA199水平，电化学发光仪购于瑞士Roch公司生产的ROCH-1010型；酶联免疫吸附法检测HE4水平，酶联仪购于美国BIO-RAD公司，试剂盒购于瑞典康乃格公司。阳性判断标准：CA125≥35U/ml、CA199≥37U/ml、HE4≥70pmol/L，指标单独或联合检测时，任意一指标高于正常值即判定为阳性。

1.3 统计学方法

采用SPSS21.0统计学分析。用(P25，P75)表示血清CA125、CA199及HE4水平，采用Kruskal Wallis H检验法检测各组间指标差异；以病理诊断为金标准进行四格表分析，分析三指标的约登指数、敏感度、特异度对诊断子宫内膜异位囊肿的诊断价值。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 各组检测指标水平比较

恶性肿瘤组CA125、HE4水平高于内异症囊肿组和良性肿瘤组，内膜异位囊肿组CA125、CA199水平高于良性肿瘤组(P<0.05)。见表1。

表1 各组检测指标水平比较(P25，P75)

2.2 各检测指标诊断子宫内膜异位囊肿情况

血清CA125、CA199、HE4联合检测阳性率高于CA199、HE4检测阳性率(均P<0.05)。见表2。

表2 各检测指标诊断子宫内膜异位囊肿情况(例)

2.3 各检测指标诊断子宫内膜异位囊肿价值

ROC曲线分析血清CA125、CA199、HE4检测诊断子宫内膜异位囊肿效能，联合检测的敏感度高于单独检测(P<0.05)。见表3。

表3 各检测指标诊断子宫内膜异位囊肿效能

3 讨论

子宫内膜异位症好发于育龄期妇女，其发病机制尚不清楚[7]。基本病理变化为异位子宫内膜伴卵巢激素周期性出血，淤积于卵巢组织无法排除，引发输卵管和周围的组织发生粘连，常见到红色、紫色等微小囊肿或斑点存在卵巢表面，逐渐发展为子宫内膜异位囊肿。此外，这种疾病也是一种雌激素依赖性妇科疾病，反复发生无法治愈，且随着体内雌激素水平的变化，严重影响诸多育龄妇女的生育能力[8]。国外有研究发现，子宫内膜异位囊肿在EMS中的发病率最高，且与女性不孕及恶性特异性卵巢癌密切相关[9]。临床妇科双合诊诊断子宫内膜异位症具有较高准确性；磁共振成像可高精度鉴别卵巢子宫内膜异位囊肿良恶性，然而无法检测轻度子宫内膜异位症[10]。已有研究证实，血清标志物的检测对诊断子宫内膜异位囊肿准确率较高[11]，本研究主要分析CA125、CA199、HE4诊断子宫内膜异位囊肿的临床意义。

CA125是一种来源于人体腔上皮化生的细胞表面抗原，主要分布于间皮细胞、卵巢上皮细胞和生殖上皮细胞表面，当来源于此的细胞出现异常增生时，其水平明显升高，此外CA125水平还可随着月经周期变化和妊娠相关因素发生波动[12]。CA125在EMS中多有增高的原因可能是，异位组织进入盆腔后经体腔化生间变，可释放大量CA125抗体。目前CA125是临床首选诊断卵巢癌的肿瘤标志物，尤其是诊断上皮性浆液性卵巢癌敏感性较高，对早期卵巢癌诊断特异度不高。临床研究发现，只有不到50%的早期卵巢癌患者CA125升高，且有20%的上皮卵巢癌患者CA125并未升高；CA125也可在子宫内膜异位症、结核病和感染等妇科良性疾病中呈阳性表达。因此单独检测CA125在鉴别诊断子宫内膜异位囊肿与卵巢癌中存在局限性[13]。CA199是消化道肿瘤标志物的糖类抗原之一，对胰腺癌的辅助诊断和病情监测有较高敏感性和特异性。有研究显示，CA199表达水平在上皮性粘液性腺癌中明显高于浆液性腺癌，对上皮性粘液性腺癌具有较高诊断价值[14]。近年来相关报道显示，血清CA199在子宫内膜异位囊肿患者中存在高表达，其与CA125联合检测可提高临床诊断准确率[15]。HE4是一种小分子蛋白质，对早期卵巢癌诊断更敏感，HE4在卵巢癌组织中高表达，诊断EMS与CA125相比敏感度较低，但对卵巢癌诊断有较高的特异性[16]。因为HE4浓度不受诸多良性疾病的影响，对区分良性和恶性卵巢肿瘤有一定临床价值。国外有研究发现，在卵巢癌患者血清中HE4存在明显高表达，并将HE4作为最有效的卵巢癌标志物之一[17]。

本研究结果显示，卵巢恶性组患者CA125、HE4水平高于内膜异位囊肿组和卵巢良性组，内膜异位囊肿组CA125、CA199水平高于卵巢良性组。提示CA125、CA199对鉴别内膜异位囊肿和卵巢良性囊肿有一定临床意义，HE4对鉴别卵巢恶性囊肿有一定临床意义。3项指标联合检测可提高对子宫膜异位囊肿诊断检测敏感性。

综上所述，血清CA125、CA199可作为鉴别子宫内膜异位囊肿和卵巢良性囊肿的肿瘤标志物，血清HE4可作为鉴别诊断卵巢恶性囊肿的肿瘤标志物，3指标联合检测可提高诊断子宫内膜异位囊肿的灵敏度。