GnRH-a联合左炔诺孕酮宫内缓释系统对子宫腺肌症患者疼痛症状、血清MMPs及复发的影响

王丽娟 汤春辉

1.江苏省南京市江北人民医院( 210000)；2.南通大学附属医院

子宫腺肌症(AM)是指子宫内腺体以及间质组织侵入子宫肌层，并在层内生长、浸润形成弥漫性或局限性病变[1]。30～50岁经产妇是MA高发人群，约半数患者合并子宫肌瘤，70%患者有明显临床症状，如月经异常、进行性加重痛经或不孕等[2]。左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)是一种含左炔诺孕酮的宫内节育系统(IUS)，能够持续、稳定释放激素而维持宫腔局部孕激素水平，具有良好的避孕效果且对妇科疾病有良好疗效[3]。但放置IUS也存在一定不良反应，如经期延长、阴道不规则出血等，或因宫腔过大而发生环下移、脱落等。促性腺激素释放激素激动剂类药物(GnRH-α)被证实对子宫肌瘤、AM等有良好效果，但单独应用治疗AM存在一定局限性[4]。本研究将GnRH-α与LNG-IUS联合应用于AM的治疗，并从疼痛等临床症状、血清基质金属蛋白酶(MMPs)水平变化及复发情况等观察其近、远期疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用前瞻性随机对照研究，研究设计获得医院伦理学委员会审核批准且全程跟踪。纳入2018年1月—2019年6月本院就诊的AM患者126例，按随机数字表法分为对照组与观察组各63例。纳入标准：①符合AM诊断标准[1]；②有生育要求，或拒绝手术治疗；③卵巢功能基本正常；④年龄<45岁；⑤自愿参与本次研究且依从性良好。排除标准：①近6个月内接受激素治疗；②合并严重脑、心、肝、肾等脏器病变；③严重内分泌系统疾病、血液系统疾病及免疫系统疾病；④合并生殖系统及全身恶性肿瘤；⑤IUS放置禁忌证；⑥过敏性体质或对本研究所用药物过敏。

1.2 治疗方法

对照组于月经结束后3～7d，无性生活情况下常规术前准备后，于患者宫腔处放置LNG-IUS(拜耳医药保健有限公司广州分公司)。观察组于月经第1d经皮下注射醋酸亮丙瑞林缓释微球(GnRH-α，北京博恩特药业有限公司)，3.75mg/次，每4周1支，连续注射3支后第28d放置LNG-IUS，方法同对照组。两组均在放置LNG-IUS后首次月经后彩超复查明确IUS位置，此后第3、6个月各行电话随访。

1.3 观察指标

统计两组放置LNG-IUS后脱落及治疗期间不良反应或并发症发生情况；治疗前及放置LNG-IUS后第3、6个月时行超声检查，测量子宫内膜厚度、子宫体积；采用疼痛视觉模拟量表(VAS)评价痛经程度，总分为0～10分，0分代表“无痛”，10分代表“最痛”；采用月经失血图评分法(PBAC)[5]评价月经量，血染卫生巾面积<1/3为1分，1/3～3/5为5分，>3/5为20分。治疗前及治疗后6个月末，晨取两组患者空腹静脉血，酶联免疫吸附法检测血清CA125、神经生长因子(NGF)及MMP-2、MMP-9水平。

1.4 疗效标准

治疗后6个月末根据临床表现及B超检查结果评估疗效。①显效：子宫体积较治疗前缩小20%～40%或恢复正常，痛经症状消失，月经量减少30%～50%或恢复正常，血清CA125水平<35 U/ml；②有效：月经量减少30%～50%或血清CA125水平<35 U/ml，痛经症状有所缓解，子宫体积有所缩小；③无效：以上表现均无改善甚至较治疗前加重。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

对照组和观察组分别有1例、4例剔除或脱落，最终完成研究各62例、59例。观察组年龄(39.6±5.1)岁(30～45岁)，病程(33.2±3.2)月(6月～5年)，孕次(2.5±1.1)次(1～6次)。对照组年龄(38.7±5.0)岁(28～45岁)，病程(31.8±3.0)月(6月～4.5年)，孕次(2.1±1.0)次(1～5次)。两组年龄、病程、孕次等无差异(P>0.05)。

2.2 两组近期疗效比较

治疗后6个月末，观察组62例中，显效36例、有效21例、无效5例，总有效率91.9%(57/62)；对照组59例中，显效24例、有效21例、无效14例，总有效率76.3%(45/59)。观察组总有效率高于对照组(χ2=0.757，P=0.384<0.05)。

2.3 两组治疗前后子宫体积及子宫内膜厚度比较

见表1。子宫体积及内膜厚度基线值治疗前两组比较无差异(P>0.05)，治疗后3、6个月，两组子宫体积及内膜厚度均较治疗前降低，且观察组降低幅度高于对照组(P<0.05)。

表1 两组治疗前后子宫体积及子宫内膜厚度比较

2.4 两组治疗前后PBAC和痛经VAS评分比较

见表2。治疗前，两组PBAC和痛经VAS评分基线值比较无差异(P>0.05)；治疗后3、6个月，两组PBAC和痛经VAS评分均降低，且观察组下降幅度高于对照组(P<0.05)。

表2 两组治疗前后PBAC和痛经VAS评分比较(分，

2.5 两组治疗前后血清检测指标比较

见表3。治疗前，两组血清CA125、NGF、MMP-2和MMP-9基线值比较无差异(P>0.05)；治疗后6个月，两组上述指标均较治疗前降低，且观察组下降幅度高于对照组(P<0.05)。

表3 两组治疗前后血清各检测指标水平比较

组别例数MMP2(mg/L) 治疗前 治疗后 差值 MMP9(mg/L) 治疗前 治疗后 差值 观察组6283.74±8.4652.43±6.1133.31±6.71102.41±16.7560.43±6.9541.98±9.17对照组59 81.02±8.1961.75±6.8219.27±4.8597.05±14.8971.02±7.4825.98±6.68t 1.7957.92513.1341.8578.07210.924P 0.0750.0000.0000.0660.0000.000

2.6 两组并发症发生情况比较

两组治疗后发生乳房胀痛、情绪波动、头晕、腹痛、痤疮/多毛等症状比例无差异(P>0.05)；观察组阴道出血时间延长、不规则出血及IUS脱落率均低于对照组(P<0.05)，见表4。观察组不规则出血中2例发生于放置IUS 1个月、1例发生于3个月内；对照组21例放置IUS 1月内，14例3月内，2例6月内。观察组2例IUS滑脱均发生于1月内，对照组6例发生于1月内、4例发生于3月内、3例发生于6月内。两组IUS脱落者均经阴道超声监测下再次放置，未发生再次下移或脱落。

表4 两组术后并发症发生情况比较[例(%)]

2.7 两组复发情况比较

随访12个月，观察组3例(4.8%)复发，复发时间为(11.0±0.6)月(10～12月)；对照组11例(18.6%)复发，复发时间为(7.3±1.0)月(6～9月)。观察组复发率低于对照组(χ2=7.906，P=0.005)，且复发时间延迟(t=25.013，P=0.000)。

3 讨论

AM虽为良性妇科疾病，但其侵袭转移性、易复发性等生物学特征与恶性肿瘤相似，且常伴持续性加重性痛经，给患者造成较重的身心压力，故其早期诊疗不容忽视[6]。腹腔镜下子宫切除手术是最有效的治疗手段，但创伤较大患者往往难以接受，尤其是有生育要求的年轻女性接受度较低；病灶切除手术虽可保留子宫，但容易残存病灶而导致复发，且手术所致瘢痕导致该治疗手段具有不可重复性，且存在妊娠子宫破裂发生风险；虽然子宫动脉栓塞可获得良好的近期效果，但复发率较高，且关于其对生育功能的影响目前尚不明确，故药物治疗仍是大部分AM患者的首选治疗方案[7]。

LNG-IUS置入宫腔后可持续、低剂量释放左炔诺孕酮(20μg/d)，作用时效约5年，可减少月经量，促进异常增大子宫体缩小，但不会引起明显的卵巢功能异常[8]。同时可抑制雌激素受体合成，间接抑制子宫内膜腺上皮细胞的增殖，促使异位内膜萎缩，减少月经量。此外，放置LNG-IUS可抑制内源性血栓素A2级前列腺素Ⅰ2等分泌，对缓解痛经、减少月经量具有重要作用[9]。但LNG-IUS放置时间较长，初期可能出现阴道不规则出血、经期延长等副反应，考虑与放置曼月乐后产生子宫内膜刺激，诱发无菌性炎症，加之放置IUS后局部雌孕激素分泌失衡所致突破性出血有关，但在3～6个月子宫适应后可逐步消失。同时，AM患者存在不同程度的子宫体积增大，存在一定IUS下移或脱落风险，影响患者满意度及疗效。GnRH-α可高效结合GnRH受体而发挥负反馈效应，抑制卵泡刺激素(FSH)及黄体生成激素(LH)分泌，从而形成持续低雌激素状态，产生“药物性卵巢切除”作用，从而减少月经量，抑制和缩小AM病灶，且对腹腔液中部分细胞因子具有抑制作用，从而改善腹腔内环境[10]。但GnRH-α不宜长期使用，长期应用可能出现闭经或围绝经期症状，且将增加骨量丢失、血管运动症状等发生风险。

鉴于LNG-IUS与GnRH-α的优缺点，本研究将两者联用，短期应用GnRH-α(肌注3个周期)后放置LNG-IUS，实现优势互补，延续了AM的治疗并减少长期使用GnRH-α所致副反应。研究结果显示，两组发生乳房胀痛、情绪波动、头晕、腹痛、痤疮/多毛等症状比例未见差异，考虑为观察组虽然加用GnRH-α，但用药时间短，使围绝经期症状增加不明显。相反，观察组IUS脱落率仅3.2%，明显低于对照组单用IUS的22.0%，且对照组第6个月时仍有5.1%发生IUS脱落。有研究表明，长期放置LNG-IUS可在一定程度上缩小宫腔空间，但其效果并不明显，且短期内LNG-IUS脱落后再次放置可降低患者的满意度，甚至可导致继续使用意愿下降[11]。应用GnRH-α后血管内皮因子的合成受抑且已经形成低雌激素状态，可减少子宫壁充血并缩小子宫体积，更有利于IUS固定，故使用GnRH-α后再置入LNG-IUS后脱落风险降低，阴道不规则出血及出血时间延长也相应减少[12]。本研究，观察组阴道出血时间延长、不规则出血发生率均低于对照组。腹部B超显示，治疗6个月后，观察组子宫体积及子宫内膜厚度下降幅度均高于对照组，总有效率较对照组提高，证实联用GnRH-α在缩小AM患者病灶及子宫体积方面更佳。在PBAC和痛经VAS评分方面，观察组降幅高于对照组，且在治疗3个月时观察组已表现出明显优势。考虑为宫内放置IUS能直接抑制病灶，且宫内高孕激素环境对内膜增殖也具有抑制作用，故减少月经量，而经血的减少可降低出血刺激，故可缓解痛经症状。而在放置IUS前使用GnRH-α可更早缓解痛经并减少月经量，故与对照组单用曼月乐相比体现出明显优势。

由于临床评分存在一定的主观性，本研究检测血清CA125、NGF及MMPs水平变化以进一步揭示其作用和机制。CA125是诊断AM的重要生化指标[13]。NGF过表达可诱导异位内膜增殖，还可导致患者疼痛阈值降低，加重痛经[14]。MMPs在细胞外被活化后可发挥降解细胞外基质(ECM)作用，被证实与肿瘤细胞的侵袭、转移密切相关。MMP-2和MMP-9同属MMPs家族，前者主要对明胶及胶原Ⅳ、胶原Ⅴ产生作用，后者的主要作用是分解ECM以及基底膜，并可调节其他蛋白酶、细胞因子等的活性，刺激血管内皮生长因子(VEGF)释放，从而参与血管新生[15-16]。本研究结果显示，两组宫内置入IUS 6个月后，血清CA125、MMP-2和MMP-9水平均较基线水平下降，而观察组下降幅度更高，说明GnRH-α与LNG-IUS联用在控制痛经及异位内膜侵袭方面可能更具优势。CA125、MMP-2和MMP-9已被证实与AM的病情控制及复发相关，其水平下降可能对AM复发有一定提示作用。本研究随访12个月，观察组复发率低于对照组，且整体复发时间有所延迟，进一步提示GnRH-α与LNG-IUS联用有利于降低AM复发风险。

综上所述，对于拒绝手术的AM患者采用GnRH-α联合LNG-IUS治疗安全可行，可更好地缓解痛经和减少月经出血量，抑制AM病灶并缩小宫腔体积，降低LNG-IUS脱落率及阴道不规则出血发生风险，更好地抑制CA125、MMPs表达，降低复发率。但本研究样本尚小且随访时间较短，还有待进一步大样本、延长随访时间观察。