热性惊厥附加症儿童的脑灰质形态学分析

易 婷 魏伟安 金 科

热性惊厥（fibrile seizure，FS）是小儿惊厥常见病因，通常发生于6 个月至6 岁儿童［1］。热性惊厥附加症（fibrile seizure plus，FS+）指FS 发作持续至6岁以后或者6 岁以后首次起病；亦可表现为首次发作在6个月至3岁，伴或不伴无热性惊厥［2-3］。多数患者预后良好，少数FS+患儿可进展为海马硬化或颞叶癫痫。该疾病发病机制尚不明确，主要与遗传易感性、脑发育未成熟、髓鞘形成不完善及发热等多方面因素相关［1］。儿童期脑发育具有很强的易损、易塑性，FS+患者是否存在异于常人的解剖学结构，其智力、行为、学习能力及社会适应能力是否会受到影响尚不明确［4-5］。结构像MRI 是皮质定量可重复测量的稳定性技术， 基于体素形态学测量（voxel-based morphology， VBM） 及基于表面形态学测量（surface-based morphology，SBM）方法能够进行全脑的自动、全面、客观分析，同时获得灰质体积和厚度［6］、脑沟深度、沟回指数［7］及分形维度［8］等多种量化参数，在儿童脑发育、FS、孤独症等疾病中得到诸多应用。本研究应用VBM 及SBM 技术分析FS+儿童灰质结构特点，为理解FS+儿童脑发育变化提供客观的解剖学依据。

方 法

1. 临床资料

回顾性分析2019年5月—2020年2月间在湖南省儿童医院就诊的FS+患者50 例。纳入标准：①符合FS+诊断标准［1-2］；②年龄6～10 岁。排除标准：①颅脑损伤史；②神经系统器质性疾病史；③服用已知对中枢神经系统产生作用药物者；④已知精神障碍性疾病史；⑤MRI扫描禁忌证；⑥MRI图像差不能进行分析者。最后FS+组入组20 例，年龄6～10 岁（男性14名，平均年龄7.3 岁）。选取年龄、性别与之匹配的19 名无惊厥史正常儿童（男性14 名，平均年龄7.1岁）作为对照组。所有受试者家属均签署检查知情同意书。所有受试者均未服用镇静药物，进行MRI 检查期间FS+患者未发病。

2. 检查方法

应用德国西门子3.0T Skyra 磁共振扫描仪，8 通道头部线圈进行扫描。所有受试者仰卧位平躺于MRI扫描舱内并用泡沫垫固定以减少被试头动。嘱受试者在图像采集过程中闭眼、保持静止、均匀呼吸。被试适应磁体环境后，首先进行常规磁共振序列扫描以排除颅内器质性病变，其具体参数如下。T2WI 轴位：重复时间（TR）=2 230 ms，回波时间（TE）=108 ms，矩 阵=256×256，视 野（FOV） =240 mm×240 mm，层厚=4 mm。T1WI 轴位：TR=800 ms，TE=15 ms， 层 厚=4 mm， FOV=240 mm×240 mm。 T2-FLAIR：TR=8 000 ms，TE=102 ms，层厚=4 mm，矩阵=256×256，反转时间=2 369 ms，FOV=240 mm×240 mm。T1 薄层结构像：TR=2 300 ms，TE=2.33 ms，层厚=1 mm，FOV=240 mm×240 mm，扫描范围包括全脑。

3. 图像分析

所有数据采集后由检查技师进行图像质量控制，符合影像诊断标准者传入后处理服务器。应用基于SPM12 具有高重复性（R²=0.986）的Computational Anatomy Toolbox（CAT12）工具箱［9］（http：//dbm.neuro.uni-jena.de/cat12/）对脑结构数据进行自动化预处理：①将原始Dicom 数据转换成Nifiti 格式，同时进行二次质量控制；②将对照组根据DARTEL 工具箱创建模板；③所有数据根据CTA12 流程配准，进行灰白质体积分割（每一体素大小为1 mm×1 mm×1 mm）、厚度估计以及沟回指数、脑沟深度及分形维度等表面参数估计；④检查所有图像的同质性，对灰质体积采用8 mm 平滑核，对皮质厚度采用15 mm 平滑核，对沟回指数、脑沟深度及分形维度采用20 mm平滑核以提高信噪比。

4. 统计学分析

采用SPSS22.0 统计软件进行数据处理和分析。对FS+组及对照组采用独立样本t检验比较年龄差异，用卡方检验比较性别差异。将FS+组及正常对照组灰质体积应用CAT12 统计模型估计，组间灰质体积的比较应用双样本t 检验，以全脑容积、年龄及性别作为协变量，FDR 校正，P＜0.05 为差异具有统计学意义的脑区，以Neuromorphometrics 模板显示差异脑区。

皮质厚度图像用CAT12 工具箱建立基于表面的线性模型，组间皮质厚度、沟回指数、脑沟深度及分形维度比较采用双样本t 检验，年龄、性别作为协变量，采用FDR 对结果进行团块校正，P＜0.05 的脑区为差异有统计学意义的部位，使用Desikan-Killiany脑模板显示脑区。

结 果

FS+组与对照组的组间年龄、性别比较无统计学差异（表1，P＞0.05）。FS+组患者首次发作年龄为6个月至7岁4个月。

表1 FS+组与正常对照组一般资料比较

如图1 及表2 所示，与对照组相比，FS+组右侧额下回、右侧丘脑及左侧颞上回体积减小（P＜0.05），余脑区灰质体积无明显统计学差异。

表2 FS+组较对照组灰质体积灰质减小的脑区

图1 FS+组较对照组灰质体积减小的脑区

如图2 及表3 所示，FS+组双侧颞上回、缘上回、左侧中央旁小叶、左侧额下回、左侧楔前叶、左侧顶下回、左侧颞下回、右侧顶上回及右侧梭状回皮质较对照组增厚（P＜0.05）。FS+组与对照组间脑沟深度、沟回指数及分形维度无统计学差异。

讨 论

多模态神经影像学研究及基础研究表明，儿童热性惊厥患者存在特定脑区的结构及代谢异常变化。国内外研究［10-12］表明热性惊厥儿童存在海马及颞叶内侧等脑区的结构及代谢异常。既往研究多采用基于感兴趣区的方法，局限于海马或者颞叶内侧结构的体积、波谱或者弥散张量成像的定量测量，研究范围在一定程度上受限。FS+儿童是否存在海马体积异常及是否进展成颞叶癫痫是当前临床医生及家长们关注的核心问题。因此，本研究基于VBM 及SBM 对FS+患者全脑进行皮质体积和厚度、局部沟回指数、脑沟深度及分形维度分析，多维度量化其灰质结构变化。

表3 FS+组较对照组皮质厚度增加的脑区

图2 FS+组皮质厚度较对照组增厚的脑区图

相对于对照组，FS+患者右侧额下回、右侧丘脑及左侧颞上回体积减小。这与既往研究结果显示海马体积增大或者减小不一致，其原因可能是患者惊厥发作后检查的时间不一致［10］或既往惊厥引起单纯性细胞水肿等可逆性变化而尚不足以引起神经细胞的损毁凋亡［11-12］。本研究中FS+组右侧额下回-丘脑及左侧颞上回体积缩小，提示其可能存在前额叶-纹状体-丘脑环路的异常，该环路在行为抑制、行为决策、情绪及社交控制方面有重要作用。因此，本研究考虑，与FS幼儿急性期海马肿胀情况不同，FS+儿童海马体积与正常儿童相比无明显差异，这可能是其预后较好的解剖学特征；此外，FS+儿童可能还存在其他异常脑区，这需要进一步纵向追踪及大样本研究证实。

皮质厚度受神经元排列和密度的影响，是脑发育异常的定量指标之一。本研究中FS+组双侧颞上回、缘上回、左侧中央旁小叶、左侧额下回、左侧楔前叶、左侧顶下回、左侧颞下回、右侧顶上回及右侧梭状回皮质较对照组增厚。为最大限度探索FS+儿童脑皮质厚度的特征变化，本研究差异簇阈值设定为0。由表3 可见，差异脑区多集中在额顶颞叶且差异簇数目不大，其中额叶参与最高级的行为认知活动，颞叶在听觉、记忆及情感控制方面意义重大。继出生前首次突触修剪后，脑皮质随年龄增长而增厚；在11～12岁以后，神经突触会开始新一轮修剪直至成年，从而引起皮质体积减小、皮质变薄。值得注意的是，不同脑区皮质发育的速度和成熟时间不同，5 岁以前枕叶即已发育完善，额叶成熟最晚。由此可见，皮质的厚薄与其功能的强弱并非一一对应。此外，局灶性癫痫患者通常存在进行性皮质萎缩变薄的神经基础变化［13］。这与FS+患者目前的神经解剖学结构特征相反。此外，通过定量测量脑沟深度［14］、沟回指数［15］及分形维度［9］来量化皮质折叠程度，以上参数在FS+组与对照组组间各脑区无统计学差异，提示FS+儿童灰质结构复杂度与常人无异。这可能是FS+儿童预后较好的解剖学基础。

本研究中FS+组灰质体积较对照组减小的脑区与皮质厚度较对照组增加的脑区不一致，其原因可能是皮质表面积呈双向改变。灰质体积是皮质厚度与表面积的乘积，由于CAT12 软件生成的参数中不包含各脑区表面积的量化图，未对组间脑表面积进行比较，此为本研究不足之一。其二，本研究中样本量较少，后期将继续扩大样本量并进行多模态的纵向追踪。

综上，FS+患者全脑灰质结构的多参数分析显示其存在多个脑区灰质体积减小及皮质厚度增加，海马体积较正常组无明显变化，结果表明多维度灰质形态分析可为FS+患者脑发育提供客观形态学依据。