血清25-(OH)D水平与儿童矮身材的关系

邵 娜 ，王 硕，栗 瑶，罗雪梅，谭传梅

(1.吉首大学医学院，湖南 吉首 416000; 2.常德市第一人民医院 儿科，湖南 常德 415003)

矮小症是儿童内分泌系统常见的疾病之一，随着生活水平提高，家长对于儿童终身高越发重视，据世界卫生组织统计分析至2020年，估计全世界约有1.42亿矮身材儿童[1]。身材矮小对儿童身心发育的负面影响不仅仅局限于儿童早期身材矮小，还可能导致青少年后期的心理功能发育不良、学习成绩落后[2-3]。Christakos等[4]报道，骨骼的生长依赖于骨骺中软骨细胞的增殖分化, 骨骼的生长速度与血清25-(OH)D水平成正比。据估计，全世界约有10亿人患有维生素D缺乏症，且儿童的患病率最高[5]，维生素D为脂溶性维生素，可通过肝脏代谢从而产生25-(OH)D，其是血液中最丰富的代谢产物，常用来反映机体维生素D的营养水平[7]，其缺乏时可影响钙磷吸收，导致生长软骨矿化不足，最终表现为身材矮小及骨骼畸形[6]。本研究主要通过比较不同类型矮身材中血清25-(OH)D水平的差异，探讨其相关机制。

1 资料与方法

1.1研究对象 本研究为一项回顾性病例对照研究，收集2018年3月至2019年6月在我院儿童内分泌专科门诊就诊被诊断为矮身材儿童 (研究组) 172例，男94例，女78例；平均年龄(8.50±3.18)岁，按疾病种类分为生长激素(GH)缺乏症组(GHD组) 78例，特发性矮小症组(ISS组)94例。选取同期在我院门诊进行健康体检并且合格的儿童(对照组)175例，男84例，女91例，平均年龄(7.65±1.19)岁。

纳入排除标准：(1)2～14岁；(2)矮身材儿童均符合2008中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组在《中华儿科杂志》发布的矮身材儿童诊治指南[8]；(3)排除慢性心肺、肾脏、肝脏、甲状腺功能低下及先天遗传性代谢性等慢性疾病史儿童；(4)近期外源补充维生素D，经抗生素治疗，使用免疫调节剂、皮质类固醇激素以及钙调磷酸酶抑制剂治疗儿童。

1.2方法

1.2.1资料采集 通过电子病历系统收集患儿一般资料，包括姓名、性别、年龄、身高、体重、血清25-(OH)D，并计算其体质量指数(BMI)。

1.2.2诊断标准 (1)GHD：①身高低于同年龄、同性别、同种族健康儿童身高均值2个标准差或处于第3百分位以下；②骨龄低于实际年龄2岁以上者；③身高增长率在第25百分位以下者(依照骨龄计算)，2岁以下儿童<7 cm/年，4～5岁至青春期儿童<5 cm/年，青春期儿童<6 cm/年；④两种药物以上行GH激发试验GH峰值<5 μg/L为完全GH缺乏，5～10 μg/L为部分GH缺乏；⑤智力发育正常，血清IGF-1水平低于正常[8]。

(2)ISS：为一排他性诊断，①身高低于同年龄、同性别、同种族健康儿童身高均值2个标准差或处于第3百分位以下；②骨龄正常后稍延迟；③染色体检查无异常；④GH激发试验的GH峰值≥10μg/L，血胰岛素样生长因子(IGF-1)水平正常；⑤出生体重及身高正常，身材匀称，且排除全身性、内分泌性、营养性或染色体异常、骨骼发育不良、小于出生胎龄、社会心理障碍以及使用药物干扰GH分泌或行为等表现[9]。

(3)血清25-(OH)D水平分级：缺乏(<20 ng/ml)、不足(20～30 ng/ml)、充足(>30 ng/ml)[10]。

1.3知情同意及伦理审查 本研究为一回顾性研究，入院时患者已签署泛知情同意书。同时，本研究取得了常德市第一人民医院伦理委员会批准[2020-019-01]。

2 结 果

2.1各组儿童身高、体质量、BMI、血清25-(OH)D水平比较 GHD组血清25-(OH)D水平低于ISS组及对照组(P<0.01)；ISS组儿童身高、体质量及血清25-(OH)D与健康对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)；3组BMI比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2GHD组与ISS组不同性别儿童各指标比较 GHD组儿童年龄、BMI比较，差异有统计学意义(P<0.05)；血清25-(OH)D水平、身高、体质量比较，差异均未见统计学意义(P>0.05)，见表2。ISS组儿童年龄、血清25-(OH)D水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，且男性血清25-(OH)D水平高于女性(P<0.05)；身高、体质量及BMI比较，差异均未见统计学意义(P>0.05)，见表3。

2.3矮身材组血清25-(OH)D水平比较 维生素D缺乏比例在GHD组(30.76%, 24/78例)高于ISS组(6.38%, 6/94例)，差异有统计学意义(χ2=17.604，P<0.01)；维素D不足比例在GHD组(66.66%, 52/78例)低于ISS组(81.91%, 77/94例)，差异有统计学意义(χ2=5.286，P<0.05)；维生素D充足比例在GHD组(2.56%，2/78例)低于ISS组(11.70%，11/94例)，差异有统计学意义(χ2=5.094，P<0.05)。

表1 3组身高、体质量、BMI及血清25-(OH)D水平比较

表2 GHD组不同性别儿童血清25-(OH)D水平、身高、体质量、BMI比较

表3 ISS组不同性别儿童血清25-(OH)D水平、身高、体质量、BMI比较

3 讨 论

矮身材是目前儿童期最关注的问题之一，其最常见的病因为GHD及ISS[11]，既往研究提示，GH-IGF-1轴是调节生长的重要轴，当其功能受损时将会严重影响生长，维生素D为一种类固醇的脂溶性维生素，其25-(OH)D作为循环血中最为稳定性指标，常用来评价维生素D的营养状态，其参与调节人体内钙、磷代谢，促进钙吸收与重吸收及在骨骼的沉积，从而维持骨健康[12]。既往研究表明血清25-(OH)D可通过与IGF-1相互作用从而激活GH-IGF-I轴导致线性增长[13]，因此血清25-(OH)D缺乏时常可导致身材矮小[14]。

本研究发现矮身材儿童血清25-(OH)D水平较正常儿童降低，其中维生素D缺乏比例在GHD组(30.76%, 24/78例)高于ISS组(6.38%, 6/94例)及正常对照组(6.85%, 12/175例)，其可能的机制是：①人体骨骼增长是一种以骨组织增生为特征的复杂机制，GH以及IGF-1参与其中。Ewelina等[15]研究表明，维生素D和GH-IGF-1轴都是骨骼生长的基础，其与GH-IGF-1轴呈正相关，维生素D可促进肝脏产生与分泌IGF-1，直接或间接作用于肝脏中线粒体提升P-450活性，进一步增强肾脏1α-羟化酶活性，促进肾脏生成1, 25-(OH)D3，间接影响血液中的25-(OH)D水平。②研究表明在肝脏、脑垂体中有较多数量的维生素D受体(Vitamin D receptor，VDR)，1, 25-(OH)D3可通过刺激GH分泌和调节相关基因表达，并作用于人体VDR，促进细胞生长[16]。本研究结果与国外学者的研究结果相似，Ciresi等[17]等发现在80例GHD患儿中有35%存在维生素D不足，40%维生素D缺乏，提示在GHD儿童人群中发生维生素D缺乏比例较高；Hamza等[18]对50例GHD儿童与50例健康儿童进行了一项前瞻性病例对照研究发现GHD儿童维生素D缺乏占病例总数84%，提示GHD儿童血清维生素D缺乏程度较正常儿童高。另一项研究[19]将30例GHD儿童在使用重组人生长激素(Recombinant human growth hormone, rhGH)治疗后第一年的25-(OH)D水平及骨吸收率(ICTP)进行测定，在该研究中ICTP被用作GHD患儿GH治疗反应的一种预测指标，无论是25-(OH)D值还是ICTP值均有所增加，这一发现解释维生素D在骨转换中的重要作用，以及在使用rhGH治疗的GHD儿童中，需要适当补充维生素D来保证身高良好增长。然而，该结论也存在相关争议，某些研究者提出了相反的研究，Hansen等[20]研究发现29名GHD患者其基线的血清25-(OH)D水平在正常范围内，同时Gertner等[21]做了一项前瞻性研究发现，GHD儿童在接受rhGH治疗前后，其25-(OH)D水平无变化，因此维生素D与矮身材的关系还需进一步探究。

GHD与ISS在发病机制可能有部分重叠，ISS可能是由自发性GH分泌不足、部分GH-IGF-1基因异常所致矮小[22]。Cohen等[23]将GHD组与ISS组GH治疗24个月后平均IGF-1值进行比较，结果显示GHD组的平均IGF-I 标准差为0.46，而ISS组的IGF-I 标准差 0.05，这表明GHD组对GH的治疗反应比ISS组更敏感，某种程度上说明GHD儿童血清25-(OH)D水平更易受影响。有研究报道[24]血清钙的水平与VDR存在显著相关性，其在钙摄入量及维生素D状态方面对钙和骨代谢调控发挥重要作用，国外有研究将ISS儿童与正常儿童的基因型对比无明显差异，提示VDR启动子的多态性可能不是导致儿童ISS发病的机制[25]，因此引起ISS的发病机制可能与体内维生素D状态无明显相关性。

本研究首次将GHD儿童与ISS儿童血清25-(OH)D水平缺乏程度进行比较，为临床治疗此两种疾病提供理论依据。同时本研究也存在一定局限性，研究对象仅为在常德市第一人民医院确诊为矮身材的儿童，系单中心研究，未得到外部验证，且未进一步讨论血清25-(OH)D水平对GHD的独立作用。

综上，不同类型矮身材儿童之间血清25-(OH)D水平存在差异。以GHD儿童中血清25-(OH)D水平缺乏更为显著，在矮身材儿童的治疗中应注意维生素D的补充。