儿童共济失调鉴别诊断研究进展

赵 青，高 超，王 欣，王唯一，郑华城

(1.河北医科大学附属河北省儿童医院 神经内科，河北 石家庄 050031；2.河北医科大学第一医院 神经内科，河北 石家庄 050000)

共济失调是儿童神经系统疾病相对常见的临床表现，其体征不难发现，年长儿常表现为走路不稳、意向性震颤等，婴儿或幼儿可能仅表现为坐立不稳，不能行走或拒绝行走[1]。儿童共济失调鉴别诊断广泛，临床易误诊、漏诊，其病变部位可以是小脑、额叶、本体感觉(周围神经、脊髓)或者内耳、前庭[2]。仔细的查体及详细的询问病史有助于寻找病因。共济失调不同的发病过程及伴随症状提示应考虑的鉴别诊断不同，如：急性共济失调合并偏瘫的患儿提示急性播散性脑脊髓炎可能；慢性进行性共济失调合并发育落后则提示遗传代谢性疾病可能，本文将根据病程的不同来分别阐述儿童共济失调常见的鉴别诊断。

1 急性共济失调

1.1中枢神经系统感染后炎症反应

1.1.1感染后急性小脑性共济失调(APCA) 是儿童最常见的急性共济失调病因，其发病机制是各种急性感染后自身免疫反应所引起的小脑损害。儿童1～4岁多见，约80%的患者在共济失调前1～3周有前驱感染史。多继发于水痘、腮腺炎、手足口、麻疹、风疹、结核等传染病感染后。其他病原体包括埃博斯坦(EB)病毒、支原体、流感病毒、单纯疱疹病毒、微小病毒B19[3]、伤寒杆菌[4]等。脑脊液常规检查多无明显异常，可表现为蛋白和细胞轻度增高，少数患儿脑脊液中可见寡克隆区带。有研究显示在水痘[5]、EB病毒[6]和支原体感染[7]后免疫球蛋白G和免疫球蛋白M对小脑浦肯野细胞有反应，这为此类患儿接受免疫治疗提供支持。影像学检查多数是正常的，这可与中枢神经系统感染后其他炎症反应相鉴别。该病预后良好，多数在1周内好转，少数在3～4个月内完全恢复，个别病例共济失调、震颤、构音障碍等症状持续更长时间，成为后遗症，极少数患儿可有复发。

1.1.2感染后急性小脑炎 是一种感染后小脑综合征，早期对这一术语的描述并没有与APCA区分开。Horowitz等[8]在1991年报道了1例患有严重共济失调症合并脑炎以及CT和MRI显示小脑水肿的患儿，首次援引了急性小脑炎来描述一个在影像学上有明显小脑水肿特征的共济失调综合征。此类患者MRI最具特征性的表现是小脑弥漫性肿胀，常合并脑积水或扁桃体疝，严重时可危及生命，需要手术减压[9]。因此，感染后急性小脑炎和APCA是两种不同的疾病，前者的诊断主要应用于影像学上提示小脑严重水肿的病例。

1.1.3急性播散性脑脊髓炎(ADEM) ADEM是一种免疫介导的、广泛累及中枢神经系统白质的特发性炎症脱髓鞘疾病，常见于儿童与青少年，往往与感染、疫苗接种有关。儿童发病率约为0.4/10万，平均年龄为6.5岁，其中64%的患者年龄在2～10岁之间[10]。共济失调是ADEM的常见临床特征。在一项为期12年的前瞻性研究中，84例ADEM患者中有42例(50%)患者有共济失调，64例(76%)患者有偏瘫，58例(69%)患者有脑病，其中16例进展为昏迷[11]。ADEM的MRI常表现为白质内不对称的、多发片状和(或)点状病灶，病变可以同时累及脑干、基底节区或皮层[12]。典型的ADEM在临床上容易与APCA相鉴别，因为前者通常伴有局灶性神经功能缺损症状，不能用发热解释的脑病以及特征性的影像学成像。

1.1.4Miller Fisher综合征(MFS)和Biekerstaf 脑干脑炎(BBE) 目前认为MFS是急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(AIDP)的变异型，约占AIDP患者的5%。典型的MFS以共济失调、腱反射减退和眼外肌麻痹三联征为主要临床表现。BBE的临床表现为进展性的眼外肌麻痹、共济失调及意识障碍，以中枢神经受损为主，部分患者的头颅MRI检查中出现中脑、桥脑、延髓、丘脑、小脑或胼胝体T2WI高信号。Odaka等[13]在2001年通过对194例抗GQ1b IgG抗体阳性患者的回顾性分析发现，MFS、伴眼外肌麻痹的GBS、BBE和急性眼外肌麻痹具有相同的自身免疫机制，是关系密切的连续性疾病，首次提出了“抗GQ 1b抗体综合征”这一术语。随后的多个临床研究及免疫组化研究均表明抗GQ 1b抗体综合征是空肠弯曲菌、流感嗜血杆菌等感染诱导产生抗GQ 1b抗体，并与动眼、滑车、展神经、四肢肌梭和脑干的GQ 1b结合，导致中枢及周围神经系统受累，表现为眼外肌麻痹、共济失调和意识障碍为特征的自身免疫性连续性疾病谱[14-15]。因此，MFS和BBE是有着相同发病机制和不同临床表现的疾病。治疗上均采用血浆置换和静脉注射丙种球蛋白。此类疾病预后良好，部分患者呈自限性，但并发癫痫、肺水肿及脑干损害引起的意识障碍患者有死亡风险。

1.2药物中毒 药物中毒是儿童急性共济失调的常见原因。1～3岁儿童药物中毒的发生率最高，以误服为主，其中以神经系统镇静、安眠、抗惊厥及抗精神病药物居多[16]。张建军等[17]对178例儿童急性共济失调病因分析表明有44例患儿因药物中毒引起。目前报道最多可引起共济失调的药物是苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、地西泮、甲氧氯普胺、氟哌啶醇[18]。有报道显示托吡酯用至200～1 000 mg/d时，约有16%患者出现共济失调[19]。国外亦有文献报道右美沙芬用量>15 mg/d时可出现持续性的共济失调及眼球震颤，国内尚无此类报道[20]。因此，在接诊急性共济失调患儿时，应详细询问病史、近期患儿及家庭成员服药史。若有癫痫病史的患儿，出现急性共济失调，应首先考虑是否为抗癫痫药物过量、中毒所致，尽快完善血药浓度。抽动秽语综合征患儿有近期服用氟哌啶醇史，出现共济失调，应考虑是否为该药过量、中毒所致。

1.3脑血管病 儿童脑血管病发病率很低，约为3～15/10万，但后果严重，病死率约为0.34/10万，是儿童十大病死原因之一[21]。儿童脑血管病分缺血性卒中和出血性卒中，累及小脑时可出现共济失调，常见的病因有椎基底动脉闭塞、椎动脉夹层、海绵状血管瘤、静脉窦血栓形成或后颅窝的动静脉血管畸形。单侧小脑受损时出现同侧肢体共济失调。急性共济失调可能是小脑卒中患儿最初或最主要的表现，头痛和呕吐是常见的伴随症状，虽然此类疾病发病率低，但早期诊断至关重要。

1.4后颅窝肿瘤、脓肿及外伤 儿童期颅内肿瘤约有50%～60%位于后颅窝，常见的有星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤等，肿瘤生长的部位多位于小脑半球、蚓部、四脑室及脑干[22]。由于后颅窝肿瘤的直接压迫，早期即可出现脑脊液循环通路的梗阻，因此，头痛、呕吐等颅内压增高征象是儿童后颅窝肿瘤早期出现的最常见、最重要的临床表现特征。除外后颅窝肿瘤，小脑脓肿及外伤后血肿均可出现急性共济失调表现。

1.5眼球阵挛-肌阵挛综合征(OMS) OMS是一种罕见的神经系统疾病，常与恶性肿瘤相关，在儿童以神经母细胞瘤(NB)多见，临床表现为眼球阵挛、肌阵挛、共济失调、行为改变及睡眠障碍等。自Kinsbourne于1962年首次报道本病以来，国内外关于本病的报道逐渐增多。OMS发病率儿童多于成人，以婴幼儿多见，平均发病年龄约为20个月。OMS分为副肿瘤性OMS和特发性OMS，其发病机制均与自身免疫有关。在儿童OMS患者合并NB约占50%，而儿童NB中OMS的发病率约2%～3%[23]。此外，OMS的发生还与感染、中毒等因素有关。OMS患者的血清及脑脊液中均发现许多自身抗体，提示这种疾病与体液免疫相关，但目前仍缺乏特异性抗体，且部分患者自身抗体检测为阴性[24]，未知的抗体可能仍然存在，因此今后的研究应着重于应用与自身免疫性脑炎和细胞表面抗原不同的方法来鉴定OMS的免疫学机制。Pranzatelli等[25]发现大部分OMS患儿的CSF细胞数正常，但CD4/CD8比值下降，这提示细胞免疫也参与了OMS的发病机制。目前尚未有报道显示OMS有遗传倾向。从肿瘤本身来说，NB相关的OMS患儿相对于无OMS的NB患儿，其肿瘤的组织分级、 MYCN 拷贝及生物学表现相对要好，肿瘤病死率较低[23]，但OMS本身的远期预后不好，>50%的患儿会遗留神经系统后遗症[26]，最常见的是语言障碍，且易复发，需长期治疗。有报道称，OMS诊断与治疗间隔超过2个月的患儿更易出现神经系统后遗症[27]。NB与OMS的严重性无关，且与OMS发生的先后也无一定关系。因此，早期诊断、早期治疗、长期随访是改善此病预后的关键。

1.6心因性疾病 儿童心因性疾病是指无器质性疾病基础，由心理因素引起的一类疾病，其特点为临床表现复杂多样，易于误诊，近年来儿童心因性疾病发病率有逐年上升的趋势。Wassmer 等[28]在一项研究中评估103例后天步态障碍的患儿，其中8例患有特发性共济失调，年龄在10～15岁之间，所有患有特发性步态障碍的儿童都有明显的缺课行为。国内亦有报道心因性疾病误诊为急性小脑共济失调病例，学习压力过重是导致儿童心因性疾病的重要因素[29]。此类患儿心理治疗有效率达90%，但部分患儿疗效不稳定。临床接诊医师应对本病引起重视，进行相应的辅助检查以除外器质性病变，仔细观察患儿症状的变化特点，同时对患儿心理及社会背景充分了解，才能对该病做出有说服力的判断，另外更应长期随访观察避免误诊器质性疾病。

2 发作性共济失调(EA)

EA是一种罕见的常染色体显性遗传病，通常为离子通道基因突变所致，临床表现以发作性的小脑共济失调或平衡障碍为主，可伴随眩晕、构音障碍、癫痫、肌纤维颤搐、眼震等症状，发作时间持续数秒至数小时不等。自1946年Parker首次报道了该病以来，随着分子遗传学的不断发展，越来越多的亚型被人类认识，截止到目前已发现EA1～8个亚型[30-31]。该病发病率低，早期容易被误诊为癫痫、后循环缺血、重症肌无力等疾病。接诊此类患儿应详细询问其家族史、临床表现，完善基因检测确定病因。该病严重影响患儿生活质量，但早期诊断、早期治疗，预后良好。 见表1。

表1 不同类型EA基因、临床表现及治疗情况比较

3 慢性进行性共济失调

3.1遗传性共济失调

3.1.1常染色体显性遗传小脑性共济失调(ADCA) 又称脊髓小脑性共济失调(SCA) 是一种神经退行性疾病，其病理改变主要为小脑、脑干、脊髓变性，临床表现为进展性小脑共济失调、构音障碍、眼球震颤、认知障碍、椎体束及椎体外系征以及周围神经病等。目前已经发现40余种基因亚型[32]，由于不同亚型基因突变位点位于不同染色体的不同条带上，因此这类疾病临床表现复杂，具有明显的多态性和遗传异质性，基因检测是确定基因亚型的唯一方法。目前国内外对SCAs都没有更好的办法进行有效的预防和治疗，新近开展的干细胞移植研究或许能为此类患者带来希望。

3.1.2常染色体隐形遗传小脑性共济失调(ARCA) ARCA是一组罕见的神经退行性疾病，目前已发现20余种，具有高度的遗传异质性，发病年龄均在25岁之前，小脑综合征是主要的临床特征。以下主要介绍几种较为常见的ARCA。

Friedreich型共济失调(FRDA)发病率约为1/50 000，携带者约为1/110～100，是一种最常见的ARCA。以进行性共济失调伴腱反射消失、深感觉障碍等为主要表现，常伴有心肌肥厚和糖尿病。多在5～25岁发病，预期寿命为35～50年，部分患儿会在早期死于心脏并发症。本病的诊断标准[33]: ①青春期发病，一般多在20岁前起病；②进行性躯干及四肢共济失调；③膝踝反射消失；④晚期逐渐出现构音障碍、锥体束征、震动觉及关节位置觉明显减退和四肢无力；⑤2/3患者出现脊柱侧凸和弓形足等骨骼畸形，以及肥厚性心肌病；⑥少数患者出现远端肌萎缩、视神经萎缩、白内障和眼震等；⑦10%患者可伴发糖尿病。其中①～④为必要诊断条件，⑤～⑦为次要诊断条件。该病98%的患者是由于染色体9q13上的FXN基因第1内含子区的GAA三核苷酸异常重复扩增突变所致，另外2%～4%的患者是由于点突变所致[34]。多项研究发现CoQ10联合维生素E治疗FRDA有效[35-36]。艾地苯醌作为一种人工合成的CoQ10类似物，也被证实治疗FRDA有效，且该药能够减轻心肌肥厚程度[37]。

共济失调伴维生素E缺乏(AVED)，其临床表现与FRDA相似，为共济失调、构音障碍、进行性深感觉障碍、腱反射减弱或消失、锥体系损害以及血清维生素E缺乏，AVED的致病基因为位于8q13的TTPA，该基因突变可导致维生素E转运功能障碍，引起维生素E在血液及组织中的浓度下降，从而引发一系列神经系统及其他组织异常[38]。长期补充维生素E可以延缓疾病进展，改善症状[39]，同时要注意饮食中脂类的摄入，并定期监测外周血维生素E的浓度及病情变化。

无β脂蛋白血症(ABL)是一种罕见的代谢性疾病，发病率<1/10万，临床表现为腹泻、脂溶性维生素缺乏、棘红细胞增多、低血清胆固醇、血清中缺乏β脂蛋白，绝大多数病例合并色素性视网膜炎、脊髓小脑性共济失调和肌病。神经系统损害是ABL最严重的临床表现，近似于FRDA，其最主要的病理改变是脱髓鞘，与维生素E缺乏有关。若无治疗，ABL患儿大多在10岁前后出现神经系统并发症，并于30岁之前死亡。ABL的致病基因为位于4q22-24的MTP[40]，该基因突变可造成含载脂蛋白B的脂蛋白不能正常的组装、分泌，脂质不能进行正常代谢，血浆内脂质下降、细胞内脂质堆积，形成ABL[41]。同时，脂溶性维生素(尤其是维生素E)在血浆中的转运与含载脂蛋白B脂蛋白密切相关，ABL引起的维生素E缺乏是造成神经系统病变的主要原因。目前治疗主要是减少脂肪的摄入，长期口服大剂量脂溶性维生素以延迟视网膜变性及神经系统并发症的出现。

Refsum病是由于体内贮积的高水平的植烷酸的毒性作用所导致的，因此又名植烷酸贮积病，目前已确定的致病基因有2个，分别是PHYH和PEX7[42]。发病年龄一般为童年后期或青春期，病程呈渐进性进展，有缓解期，感染、妊娠、应激状态下可表现为急性或亚急性发病。临床表现以视网膜色素变性、多发性周围神经病、小脑性共济失调为三大主征，其中，视网膜色素变性常为首发症状，还可伴有耳聋、周围神经病、心肌病、骨骼畸形、鱼鳞病等症状。目前尚无有效的治疗方法，最重要的是早期识别Refsum病，终身严格低植烷酸饮食，可明显改善患者生存质量，重症患者可行血浆置换术，从而使血浆植烷酸浓度降低缓解症状。

共济失调性毛细血管扩张症(AT)是一种损伤多系统的遗传病，可累及神经、血管、皮肤、内分泌、单核巨噬细胞系统等[43]，其发病率为0.5～1.0/10万，通常为1～5岁发病。其致病基因为ATM，位于11q22-23，包含66个外显子[44]。ATM基因突变使细胞持续处于分裂期，受损的DNA在细胞不断分裂的过程中得不到修复，导致基因组不稳定，染色体断裂、易位、自发畸变率增高[45]。临床表现为进行性小脑共济失调、动眼失用、智力低下(30%～50%)、球结膜及面部毛细血管扩张、反复呼吸道感染，晚期易合并恶性肿瘤(患癌率较正常人高约100倍)。实验室检查提示AFP水平升高，低丙种球蛋白血症、外周血淋巴细胞减少、染色体断裂、移位等。头颅MRI显示小脑萎缩，肌电图提示运动和感觉传导速度减慢。目前无有效的治疗方法，避免暴露于紫外线或放射线，可给予丙种球蛋白预防感染，遗传咨询及产前诊断有重要意义。

3.2线粒体病是由线粒体DNA或核DNA缺陷引起线粒体功能异常所导致的一组临床疾病，常常多系统受累。共济失调常是其临床表现之一，多见于Leigh综合征、Alpers综合征、脊髓小脑共济失调伴癫痫发作综合征(MSCAPS)、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(MERRF)、Kearns-Sayre综合征(KSS)、神经源性肌萎缩-共济失调-色素视网膜病变综合征(NARP)[46]。多数患者出现血乳酸增高。Leigh综合征患者头颅MRI显示双侧基底节、中脑导水管周围、四脑室底部对称长T2信号，少数患者存在脑白质弥漫性异常[47]。KSS患者的头颅MRI多表现为脑萎缩，皮质下白质以及丘脑、基底节和脑干长T2信号。Alpers综合征的头MRI多表现为脑萎缩以及皮质下白质长T2信号，以顶叶和枕叶为主[48]。因mtDNA或核DNA突变的类型不同以及各种类型的线粒体病具有独特突变的规律，可以选择合适的基因检测方法。见表2。

表2 不同线粒体病的致病基因和临床表现

4 慢性非进行性共济失调

共济失调型脑性瘫痪约占脑性瘫痪总数的5%～10%，多因小脑先天形成时出现的障碍所引起，临床表现为运动发育落后、平衡功能障碍，常伴有智力低下。Jackson等[49]认为50%的共济失调型脑瘫符合常染色体隐性遗传的特征，他曾应用全基因组分析一个共济失调型脑瘫亚洲家系，发现该家族中的遗传位点为9p12-q12号染色体。这类患儿的头颅影像学检查阳性率较高，头颅CT 征象主要为第四脑室扩大及小脑软化灶[50]，头颅MRI阳性率约为80%, 主要表现为小脑受损，如小脑蚓部发育不良、双侧小脑半球体积缩小、小脑的沟加深等，其中以小脑半球改变居多[51]。尽管共济失调型脑瘫患儿运动里程碑发育明显落后，但大多数患儿在5岁后能独立行走，因此该病的病程平稳、和缓，经过治疗可以趋于好转，这与FRDA等其他常染色体隐性遗传病不同，后者患儿的出生史和生后初期发育正常，发病后症状呈进行性进展，且累及多个系统，借此可与共济失调型脑瘫相鉴别。

儿童共济失调病因范围广泛，包括从感染、中毒到罕见的遗传代谢性疾病，依据疾病病程的不同分析其不同的发病原因，有助于在临床过程中早期诊断、治疗，避免误诊、漏诊。但必须指出的是，某些疾病的病程不是一成不变的，如眼球阵挛-肌阵挛综合征遗留神经系统后遗症时，其病程表现为慢性；某些代谢性疾病，如Leigh病等在早期症状不明显时，合并感染，可出现急性发作。在急诊室，所有急性共济失调的患儿均应考虑毒理分析，近期存在病毒感染史，可能提示APCA，若同时存在发热、意识障碍，应考虑ADEM。若仔细查体发现明确的神经系统定位体征，应注意颅内占位及脑血管病，头颅影像学有助于诊断。在代谢性疾病或遗传性疾病中，共济失调几乎不可能是独立的症状，及时发现其他系统受损情况，有助于分析病因。对于某些代谢性疾病，如AVED、ABL、Refsum病等，早期诊断及治疗，其部分症状是可逆的，对于提高病人生活质量及预后有重要意义。对于发作性或慢性共济失调的患儿，应详细询问家族史，基因检测常能最终明确病因。儿童共济失调病因复杂，早期症状单一，或不典型，长期随访也是避免误诊、漏诊的重要手段。尽管目前仍有许多疾病尚无有效的治疗方法，但随着基因技术的不断发展，靶向治疗、基因替换、干细胞移植或可带来希望。