多指标联合检测在糖尿病早期肾损伤诊断中的应用价值

陈 宏

汉中职业技术学院附属医院检验科，陕西汉中 723000

糖尿病(DM)是临床常见的内分泌代谢障碍性疾病,发病率呈逐年上升趋势。DM肾损伤早期极为隐匿且进展缓慢，因临床表现不明显而常被忽略。一旦出现持续性蛋白尿，肾损伤将出现不可逆进展，甚至发展为终末期肾衰竭。DM肾损伤早期具有可逆转性，故早期诊治是延缓DM患者肾损伤进展及改善预后的关键[1]。糖尿病肾病(DN)是DM最常见的并发症之一，长期以来，临床多采用血清肌酐(SCr)、血清尿素(SUrea)等指标评估肾损伤严重程度，这些指标对DM肾损伤早期的病情评估并不理想[2]。而β2微球蛋白(β2-MG)、尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(uNGAL)等指标在DM肾损伤早期诊断方面的研究仍较少见。为此，本研究检测并分析了本院收治的2型糖尿病(T2DM)患者的糖化血红蛋白(HbA1c)、β2-MG和uNGAL等指标水平，以探讨上述指标在DM患者肾损伤早期的诊断、预后预测等方面的应用价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2018年1月至2019年12月本院收治的T2DM患者138例和70例健康体检者作为研究对象。纳入标准：T2DM患者均符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[3]中的诊断标准；健康体检者经体格及实验室检查，其重要器官(肝、肾等)功能以及生化指标(如血糖、尿蛋白等)均正常，且无任何疾病。排除标准：排除1型糖尿病、中晚期DN、高血压、既往肾病史,以及其他原因引起肾损伤的患者。T2DM患者根据有无肾损伤分为早期DN组67例，单纯DM组71例，健康体检者作为对照组。各组在性别、年龄、体质量指数(BMI)、吸烟史、饮酒史等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

1.2仪器与试剂 贝克曼5800全自动生化分析仪，日立7600全自动生化分析仪，所用试剂、质控品、校准品均由四川新健康成生物股份有限公司提供。

表1 各组一般资料的比较

1.3方法

1.3.1研究方法 检测所有研究对象的HbA1c、β2-MG、uNGAL、SCr和SUrea水平，T2DM患者根据其HbA1c水平进行分组，HbA1c≤5.80%的患者为血糖控制良好组(91例)，HbA1c>5.80%的患者为血糖控制不良组(47例)。上述指标检测结果超过正常参考范围上限即为异常病例。比较并分析各组HbA1c、β2-MG、uNGAL、SCr和SUrea水平的差异。

1.3.2检测方法 研究对象均在禁食8～12 h后次日清晨采静脉血2 mL于EDTA-K2抗凝剂的真空管中，充分混匀，在贝克曼5800生化分析仪上采用胶乳免疫比浊法检测HbA1c(正常参考区间为3.80%～5.80%)。采静脉血3 mL于无抗凝剂的真空管中，置室温自然凝固，离心取血清，在贝克曼5800生化分析仪上采用酶法检测SCr(正常参考区间为20.00～104.00 μmol/L)和SUrea(正常参考区间为2.90～8.15 mmol/L)。同时收集研究对象的中段晨尿10 mL，离心取上清液，在日立7600生化分析仪上采用胶乳免疫比浊法检测β2-MG(正常参考值为97.00～159.00 mg/L)和uNGAL(正常参考值为≤100.00 ng/mL)。标本检测由科室同一检验技师严格按照试剂说明书操作，在质量控制合格后完成。

2 结 果

2.1血糖控制不良组与血糖控制良好组患者HbA1c、β2-MG、uNGAL、SCr和SUrea水平比较 血糖控制不良组患者的HbA1c、β2-MG和uNGAL水平高于血糖控制良好组，差异有统计学意义(P<0.05)，而两组SCr和SUrea水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.2早期DN组、单纯DM组、对照组HbA1c、β2-MG、uNGAL、SCr和SUrea水平比较 早期DN组患者HbA1c、β2-MG、uNGAL水平高于单纯DM组和对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；早期DN组SCr和SUrea水平高于单纯DM组和对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)；单纯DM组HbA1c、β2-MG、uNGAL、SCr和SUrea水平高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

2.3HbA1c、β2-MG、uNGAL检测对T2DM患者早期肾损伤的诊断价值 ROC曲线分析显示，3项指标联合检测诊断T2DM患者早期肾损伤的AUC[0.885(95%CI:0.841～0.929)]优于HbA1c、β2-MG、uNGAL单独检测的AUC，见表4。

表2 血糖控制不良组与血糖控制良好组HbA1c、β2-MG、uNGAL、SCr和SUrea水平比较

表3 早期DN组、单纯DM组、对照组HbA1c、β2-MG、uNGAL、SCr和SUrea水平比较

表4 3项指标对DM患者早期肾损伤的诊断价值

3 讨 论

DM患者血糖水平监测是预防DN发生的关键，传统的监测指标如空腹血糖和糖耐量仅能反映患者瞬间的血糖变化，且还受药物、饮食等因素的影响，故选择能反映机体血糖水平的监测指标极其重要[4-5]。目前，HbA1c是国际公认的监测DM患者血糖水平的“金标准”，可反映DM患者过去1～3个月内血糖水平。研究证实，DM患者机体内HbA1c水平增高，可引起或加速DM慢性肾损伤等并发症的发生[6]，国外已将其作为DM诊断和肾损伤判定的关键指标。本研究结果显示，T2DM患者中血糖控制不良组的HbA1c、β2-MG和uNGAL水平高于血糖控制良好组，差异有统计学意义(P<0.05)，说明血糖控制良好的DM患者肾功能未发生改变，发展为DN的速率减慢，概率减小。故本研究认为，HbA1c可作为监测DM患者肾损伤的有效指标，对及早发现DM患者肾损伤有较高的临床应用价值。

DN是以微血管病变为主的肾小球合并肾小管的病变，在对HbA1c监测的同时，需要对反映肾功能早期损伤的指标进行检测。β2-MG是主要在肝脏合成的一种小分子球蛋白，能自由经肾小球滤过，最后由肾小管内皮细胞降解为氨基酸。正常情况下，β2-MG的合成与释放速度是恒定的，经肾脏排出量极低[7]。当肾小管损伤时，肾小管对β2-MG的重吸收功能下降，尿β2-MG水平会明显增加，其检测不受患者的年龄、性别等因素影响。尿β2-MG水平升高与肾小管损伤程度呈正相关，是目前反映肾小球滤过功能、肾小管病变早期诊断的敏感、重要实验室指标之一[8]。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)是脂质蛋白家族成员之一，其与人类中性粒细胞明胶酶共价结合，属于急性诱导的肾脏损伤保护性蛋白，参与机体的免疫、趋化、氧化应激反应等[9]。正常生理状态下，NGAL可在人中性粒细胞、肾小管细胞和胃壁细胞中表达，肾组织中NGAL呈低水平表达。当肾小管上皮细胞受到损伤性刺激时，其在肾小管上皮细胞中高表达，引起尿液中NGAL水平增加，且尿液中水平是血液中水平的10倍以上[10]。因此，uNGAL是目前急性肾损伤早期诊断的标志物。

本研究结果显示，早期DN组HbA1c、β2-MG、uNGAL水平高于单纯DM组与对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；早期DN组SCr和SUrea水平高于单纯DM组和对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)；单纯DM组HbA1c、β2-MG、uNGAL、SCr和SUrea水平高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。这与文献[11]报道一致。HbA1c、β2-MG和uNGAL仅在早期DN患者体内呈高表达，在DM患者或健康人群中几乎无表达，说明这3项指标可及时反映DM患者肾功能受损状况，在DM早期肾损伤诊断中的价值高于SCr和SUrea，可作为评估DM患者早期肾损伤的有效监测指标。本研究显示HbA1c、β2-MG、uNGAL联合检测诊断T2DM患者早期肾损伤的AUC优于HbA1c、β2-MG、uNGAL单独检测的AUC，提示HbA1c、β2-MG、uNGAL联合检测能够提高DM早期肾损伤的检出率，有利于DN的早期诊断。但由于本研究的样本量有限，后续仍需进一步寻找循证依据。

综上所述，HbA1c、β2-MG和uNGAL可作为DM早期肾损伤诊断的有效指标，3项指标联合检测能提高诊断效能，及早发现DM患者肾损伤，可为DM患者肾损伤的早期诊断、预后评估等提供参考依据。